甲氧氯普胺治疗婴儿胃食管反流病的系统评价

摘要

目的 甲氧氯普胺是治疗婴儿胃食管反流病的常用药物。鉴于甲氧氯普胺在婴儿中的应用日益广泛,人们已越来越多地关注其毒性问题。为此,我们开展了一项有关甲氧氯普胺治疗婴儿胃食管反流病的系统评价。

方法 我们对Pubmed及参考文献目录中与之相关的综述文献进行了系统性的检索,纳入的文献包括有关甲氧氯普胺治疗婴儿胃食管反流病疗效、有效性或毒性的队列研究、病例-对照研究及干预性研究。剔除个案报道、病例 系列报道、综述及摘要性文献。

结果 12篇文献符合纳入标准,其中11篇为前瞻性临床试验, 5篇为采用盲法的随机临床试验。研究样本的病例数为6~77例。8项研究结果显示 经甲氧氯普胺治疗后,至少有1项结局指标获得了改善;1项研究结果显示 用药后患者的症状加重。在5项随机盲法试验中,有2项研究结果显示甲氧氯普胺对结局指标均无效,还有2项研究结果显示安慰剂具有显著的疗效。 有4项研究对治疗引起的不良反应进行了评论,易激惹是报道中最常见的潜 在不良反应。报道的其他不良反应包括肌张力异常、嗜睡、眼动危象、 呕吐和呼吸暂停。在这些研究中,病例人群、剂量和研究所关注结局之间均存在明显的异质性,因此我们未进行荟萃分析。我们同意按照美国预防工 作小组的推荐将此证据级别定为“差”,因此该证据无法对甲氧氯普胺在婴儿中使用的安全性及有效性作出具有“结论性”意义的建议。

结论 现有文献证据均不足以支持或反对将甲氧氯普胺用于治疗婴儿胃食管反流病。今后尚需开展大规模的随机盲法临床试验以证明甲氧氯普胺治疗婴 儿胃食管反流病的功效及其毒性。

关键词

系统评价(systematic reviews);甲氧氯普胺(metoclopramide);婴儿(infant);胃食管反流 (gastroesophageal reflux)

缩略语

GER = gastroesophageal reflux

GERD = gastroesophageal reflux disease

RCT = randomized, controlled trial

USPSTF = US Preventive Services Task Force

Address correspondence to Anna Maria Hibbs, MD, Rainbow Babies & Children's Hos-pital, Division of Neona-tology, 11100 Euclid Ave, Cleveland, OH 44106. E-mail: annam-ariahibbs@hotmail.com

Anna Maria Hibbs, MD and Scott A. Lorch, MD, MSCE

Division of Neonatology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania; Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania

良性和病理性胃食管反流病 (GERD) 在婴儿中十分常见。一项对儿科门诊患者的调查资料显示,在4月龄婴儿中有 2 / 3的婴儿每天都会发生反流[1]。在一些存在医学复杂性的亚群 (诸如早产儿、神经系统受损婴儿及先天性畸形患儿)中,GERD 的发病率更高。例如,早产儿GERD发病率估计为40% ~ 85%[2,3]。这些脆弱人群可能是发生GERD药物治疗不良反应的最高危人群。此外, 尽管北美儿科胃肠学和营养学会 (North American Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition) 已在其治疗指南中强调了有关胃食管反流 (GER) 和GERD[4]两者之间的区别 (后者是GER的并发症),但在某些诸如早产儿的高危亚组人群中,对于 GER的并发症仍难以给予明确的定义[5~9]

甲氧氯普胺用于治疗婴儿GERD已有数十年的历史[10 ~18],但近来兴起的儿科循证用药及药物不良反应报告引发了公众对于甲氧氯普胺在婴儿及儿童中使用疗效及其安全性问题的讨论[19~22]

在许多医疗实践中,甲氧氯普胺已成为一种标准的治疗方法而无需接受严格的审批程序。尽管目前对于甲氧氯普胺在门诊和住院婴儿中的使用率情况尚不清楚,但有一点是明确的,那就是甲氧氯普胺是婴儿及儿童的常用药物。在美国,2004年甲氧氯普胺的用药超过700 万个处方;同一年,在使用甲氧氯普胺的门诊患者中有超过30% 的患者来自于儿科 (0 ~ 16岁)[23]。甲氧氯普胺用于GERD的实际情况也是多种多样。例如,一项对英格兰和威尔士 的57个新生儿重症监护病房所进行的调查发现,其中有53%的新生儿重症监护病房采用多巴胺拮抗剂 (诸如甲氧氯普胺) 治疗早产儿GERD,而其余的47%则未采用该法[6]

为此,我们开展了一项有关甲氧氯普胺治疗0 ~ 23月龄婴儿GERD的系统评价研究,将其作为对儿童GERD治疗的 Cochrane系统评价[24]的补充,后者发现在采用甲氧氯普胺治疗有效的同时, 不良反应也随之增加。虽然Cochrane系统评价只包括随机试验,且对治疗 GERD的多种方案均进行了评价,但我们则缩小了研究的范围,只关注 GERD的甲氧氯普胺治疗,与此同时扩大了我们的文献检索范围,文献纳入标准中包含了更多种类的研究设 计类型[24]。之所以这样做,主要是基于以下两个原因:一是有关婴儿的随机、对照试验 (RCT) 数量太少,二是为了获取任何可以提供额外可靠及有效证据的队列研究和病例-对照研究。

方法

我们使用“Reglan 新生儿 (Reglan neonate)”、“Reglan 婴儿 (Reglan infant)”、“甲氧氯普胺 新生儿 (metoclopramide neonate)”、“甲氧氯普胺 婴儿 (metoclopramide infant)”、“胃食管反流药物治疗 (gastroesophageal reflux medication)”以及“胃食管反流治疗 (gastroesophageal reflux treatment)”等检索词在Pubmed上进行了检索。检索限定于英文 文献、人体研究、年龄组为“从出生至23月龄”以及发表时间为1980年起至2005年8月。通过上 述检索方式所确定的综述文献,我们对其参考文献目录中所列出的可以在网上获取全文的1995-2005 年的参考文献也进行了检索,以避免Pubmed检索可能造成的遗漏。综述文献仅用于对那些在 Pubmed上未检索到的、但符合本研究纳入标准的文献进行筛查;综述文献内容不纳入本研究的数据 分析之中。

本系统评价只纳入已经发表的文献。符合纳入标准的研究设计为队列研究、病例-对照研究和对照试验。我们认为对照是指经随机或非随机分配而纳入一个独立组中的不予以甲氧氯普胺治疗的患者,或是病例自身对照。盲法和非盲法研究均被纳入本研究之中。摘要、个案报道、病例系列报道和综述性文献不纳入本次研究之中。

本系统评价包含的结局指标限定为甲氧氯普胺在治疗婴儿胃食管反流中的疗效 (efficacy)、有效性 (effectiveness) 或毒性。疗效是指药物在临床试验中的治疗效果,有效性是指在控制研究条件以外的情 况下药物的益处。药物治疗毒性是指由药物使用所产生的任何与治疗目的无关的不良反应,诸如肌张力异常和易激惹。鉴于采用有意义的临床或生理手段量化GERD存在一定的困难,我们也纳入了那些未报道结局指标的研究,这些结局指标包括临床症状、pH探针检测结果、胃肠动力、生长或喂养耐受性等。在采用非甲氧氯普胺干预的其他药物 (诸如西沙比利或氨基甲酰甲基胆碱) 干预治疗试验中,我们仅考虑对甲氧氯普胺与非干预性治疗或安 慰剂治疗作比较性分析。

我们按照美国预防工作小组 (USPSTF) 所采用的证据强度评价量表[25]对证据进行分级。采用荟萃分 析对研究质量及其同质性的适宜性进行了评价。

结果

在Pubmed上共检索到1284篇文献。通过检索9篇综述文献 [4,9,24,26~31]的参考文献,我们额外获得了1篇文献 [14]。在达成共识的前提下,有12篇文献符合纳入标准 [10~18,32~34],其中,11篇是干预性试验[10~18,32,34] ,1篇为队列研究[33]

研究样本包含6 ~ 77个病例,最大的干预性试验包含42例患儿[10] 。只有1项研究报道了统计功效的计算结果[32] 。所有研究均未报道任何有关效应大小的统计学概况,诸如比值比 (odds ratio)、相对危险度或危险差 (risk difference)。12篇文献中有5篇是随机盲法试验,这些试验包含的病例数为 10 ~ 39例[11,12,18,32,34](表1)。6项研究未报道相关 研究基金资助的情况[14~17,33,34],5项研究从甲氧氯 普胺生产商处得到了至少一部分的基金资助[10~13,32] ,余下的一项研究从某生产商处获得了药物和安慰剂 [18]
 

这些研究中的病例人群、甲氧氯普胺剂量和评价的结局指标之间均存在明显的异质性 (表1)。许多研究包含了早产儿、> 1岁的婴儿、术后患儿及先天性畸形患儿。大多数的研究均未对患 儿的治疗病史作详细说明;在报道了治疗病史的研究 [16,18,32~34]中,包括了有及无药物治疗无效史的 婴儿。此外,并非所有有关住院患儿和早产儿的研究都对婴儿是否接受完全的肠内喂养进行了说明。 甲氧氯普胺的用药剂量为每次0.1 ~ 1 mg / kg。3项研究对甲氧氯普胺单剂用药后的效应进行了检测, 其余的则对在稳定用药状态下的治疗反应进行了检测。所报道的结局指标包括各种 pH探针参数、胃排空、反流、体重增加、喂养耐受性及呼吸暂停。

基于结局类型的研究结果

有4项研究对GERD的症状和体征进行了评价。一项采用盲法的 RCT结果显示,症状评分之间无差异[18];一项队列研究结果显示,在早产儿之间呼吸 暂停无差异[33];2项非盲法试验的结果显示,在早 产儿中均可见到对其反流事件发生次数[14]或喂养耐受 性所产生的效应[17]

同一个研究小组进行了2项随机研究,通过测量胃排空率和胃液排出量以检查胃排空情况,结果 发现在这些盲法研究中,甲氧氯普胺对胃排空具有改善作用 [11,12]

有7项研究将pH探针检测结果作为结局指标,包括食管处于pH<4状态下的时间百分比、反流 持续时间 > 5 min的反流事件次数以及最长的反流持续时间。3项非盲法试验结果显示,检测到至少有 1项pH探针参数有所改善,且至少有1个研究亚组的治疗有效 [10,13,16]。一项非盲法研究结果显示,未见任何一项pH探针参数有所改善,且甲氧氯普胺 组的反流发作次数增加[15]。2项盲法RCT研究结果 显示,甲氧氯普胺组和安慰剂组的pH探针参数值之间没有差异 [32,34];然而有1项盲法研究结果显示,甲氧氯普胺治疗组食管pH<4的时间百分比 略有改善[18]

采用盲法的RCT研究结果

我们只检索出5项符合纳入标准的随机盲法试验[11, 12, 18, 32, 34]。1985年,Hyman等[11]发现甲氧氯 普胺与安慰剂相比能改善10例患儿的胃排空率。1988年,Hyman 等[12]发现在足月儿和术后婴儿中,胃排空率也有类似提高,但在早产儿中则未见明显 改善。Tolia等[18]发现甲氧氯普胺组和安慰剂组30 例婴儿在治疗期间的症状评分或胃闪烁造影无差异。此外,与基线评分相比,这些婴儿在安慰剂治疗期 间的病情均有明显改善。一项针对 > 3月龄婴儿的亚组分析结果提示,甲氧氯普胺治疗组患儿的体 重增加情况较安慰剂组有所改善。Tolia等还报道了pH值的监测结果,发现食管 pH<4的时间百分比有显著改善,而其他pH参数则未见明显改善。有 2项随机试验将pH探针监测作为主要的结局指标[32,34] 。Pons等[34]发现甲氧氯普胺和安慰剂组比较 其pH测量值未见改善;由于安慰剂效应显著,甲氧氯普胺组和安慰剂组的一些 pH探针测量值都较基线值有显著提高。Bellissant等 [32]也发现在分别接受安慰剂或甲氧氯普胺治疗的两组婴儿中,没有一项 pH探针参数值存在差异。这是仅有的一项对统计学功效计算结果进行报道的研究。

毒性

没有一项研究将毒性作为主要的终点指标,因此均不符合我们的纳入标准。此外,没有一项研究 对与治疗目的无关的治疗效应的监测方法进行了描述。12项研究中只有 4项报道了不良反应[10, 14, 15, 32],包括肌张力异常、眼动危象、易激惹、嗜睡、 呕吐和呼吸暂停。

Leung等[14]在其非盲法临床试验中报道了在甲氧 氯普胺治疗组的32例婴儿中,发生了5起不良反应事件:2例婴儿嗜睡加重, 2例婴儿易激惹症状加重,1例婴儿在一次性意外服用了4倍剂量的甲氧 氯普胺后出现急性的眼动危象。该研究中所规定的剂量为每次 0.125 mg / kg,每6 h1次。

Hyams等[10]在一项42例婴儿的自身对照非盲法 试验中,报道了4起发生于甲氧氯普胺治疗期间的不良反应事件: 3例在服用甲氧氯普胺后出现易激惹症状加重、1例发生肌张力异常。在 3个剂量组 (每次0.1、0.2、0.3 mg / kg) 的试验中,各有1例婴儿在注射甲氧氯普胺后15 min出现易激惹症状,持续约2 h。在每次0.3 mg / kg的剂量组中,21例婴儿中有1例发生肌张力异常。

在一项28例婴儿的非盲法自身对照研究中,Machida等 [15]发现患儿经甲氧氯普胺治疗后反流次数有所增加,从安慰剂治疗期间的每 24 h平均发作41次 (s29.7) 到甲氧氯普胺治疗期间的每24 h平均发作54次 (s44.9)。3例婴儿由于在注射甲氧氯普胺后出现易激惹症状以至于不能重复进行食管测压。作者 随后试图进行一项小型的安慰剂-对照双盲试验,在该试验中父母要持续记录患儿每周的呕吐频次和呕 吐量。有15个家庭因为患儿在最初的试验中出现服药期间易激惹症状的加重而拒绝参加此项研究。在 参加研究的8例患儿中,5例接受了安慰剂的治疗,3例接受了甲氧氯普胺的治疗。接受甲氧氯普胺治 疗的3例婴儿均因易激惹和呕吐症状的加重而退出了研究。参与安慰剂疗法的家庭没有一个中止治疗。 这项研究中pH探针监测和门诊治疗阶段的给药剂量均为每次 0.125 mg / kg,每 6 h 1次。

统计小结

由于在12项研究中研究人群、药物剂量和结局指标之间均存在异质性,因此两位评阅人均认为 不适宜进行荟萃分析,因此,我们未对药物治疗的疗效或危险度作汇总性的评估。同样,鉴于文献中 病例人群和结局指标之间的变异较大,因此也不适合对剂量效应进行综合评估。这种异质性、研究设 计的混杂性以及研究结果的实质可以采用漏斗图 (funnel plot) 的方式对发表偏倚 (publication bias) 进行评价。

证据分级

我们根据USPSTF所采用的证据强度评价量表[25] 对证据等级进行分级。我们根据有限的研究数量、小样本、研究设计质量以及文献缺乏一致性,将文 献质量定为“差”。如此相当于推荐级别中的“I”,意味着有关甲氧氯普胺有益或有害的证据级 别对于推荐或反对常规使用甲氧氯普胺而言,证据的说服力均是不充分的 (附件1和2)。

讨论

尽管甲氧氯普胺用于婴儿的治疗已有了很长时间,但在此次系统评价中只有 12篇文献符合我们的纳入标准。这些文献的样本量小,缺乏随机和盲法 研究,且病例人群特征、剂量和结局指标之间均存在异质性,因此,我们所得到的证据既不能证实临 床上甲氧氯普胺治疗婴儿GERD有效,也不能证实其有害。然而这些研究都强调了对于临床问题和潜 在的方法学问题尚须作进一步的研究。

从本次系统评价中,我们得出了与Cochrane有关婴儿GERD 治疗评价不同的结论。Cochrane的评价是如此表述的:“总体来看,有证据提示甲氧氯 普胺与安慰剂相比能够减少GERD婴儿的临床症状和反流指数 ”[24]。我们的方法学与Cochrane研究在几个关键之处均存在差异。我们的研究仅关注了 GERD药物治疗的证据。我们较Cochrane研究纳入了更多类型的研究设计,包括病例-对照研究、队 列研究和RCT。与Cochrane评价不同的是,我们只纳入已发表的全文文献而不包括摘要。我们认为 由于存在研究质量及异质性方面的问题,因此为了评估总体疗效而综合各种研究以进行荟萃分析是不合 适的。出于对文献数量、发表的研究样本量小等因素的考虑,我们将证据质量等级定为“差”,因 此我们的建议是“无法定论” (附件1和2)。

鉴于12项研究中病例人群之间存在的异质性,由此产生了重要的有关甲氧氯普胺有效性和毒性方面 的生物学疑问。不同的人群诸如早产儿、神经系统受损或术后患儿,与其他方面均正常的足月儿相 比,可能会有不同的效应和毒性反应。此外,大多数婴儿的GERD自然史表现为随着时间的推移, 其病情可以得到改善和缓解,所以需特别注意患儿的年龄及研究的持续时间。然而,我们没有可以用 来确定甲氧氯普胺对这些不同病例人群作用的数据。

文献中所报道的终点指标种类之间存在的异质性,突显出要选择既有意义而又可靠的婴儿 GERD治疗结局指标是相当困难的。这12项研究采用了不同的测量策略,对病理性反流病例和不良事件也有 着不同的定义。例如,报道的pH探针参数值的细小变化可能与具有临床意义的患者状态的变化相关, 也可能无关。这个问题特别重要,因为在我们的系统评价中,没有一篇研究对pH探针测量值在甲氧 氯普胺使用后恢复正常的情况进行过报道。对于胃排空率的变化也存在相似的考虑。尽管从表面上看 来,我们获得了理想的临床症状结局表现,但测量和量化反流症状却是非常困难的。例如,乍看起来 对于呕吐频次或呕吐量进行量化似乎是件容易的事,然而许多儿科医师认为在其他方面都健康的儿童中发 生因反流而引起的呕吐可被视为良性GER而非GERD[4] 。易激惹对于父母和医师来说可能是一种具有意义的症状,但由于这种量化结局也可能是由 甲氧氯普胺自身所引起的不良反应,因此在研究中采用盲法和有效的测量量表是最重要的。在早产儿 这个经常使用甲氧氯普胺的亚群中,要分辨良性和病理性反流以及确定何种症状是反流所致都特别困 难。例如,尽管临床医师和研究者常常将GERD与引起呼吸暂停的发病机制之间进行某种联系,但这 种联系在文献中已遭到了质疑[5~9]。同样,早产儿 的喂养不耐受可能系由多种因素所致,因此难以确定GERD在其中所起的相应作用。反流所引起的体 重增加不足可能是最具体的潜在研究结局之一,但这种情况并不多见,且可能与其他疾病状态发生重 叠和混淆。最后,有关甲氧氯普胺对GERD呼吸症状影响 (诸如喘鸣和吸入危险) 方面的数据很少。缺乏定义明确的临床终点指标为GERD治疗的评估研 究造成了一定的困难。

Cochrane评价认为,甲氧氯普胺的治疗引起了不良反应的增加 [24]。然而,由于12项研究的样本量小、大多为非盲法设计、缺乏系统的标准对不良 反应进行定义或确认,且病例人群、甲氧氯普胺剂量均存在异质性,因此我们无法对不良反应的发生 率、最危险的病例人群、或何种剂量最易引起不良反应作出一个明确的结论。在符合本系统评价纳入 标准的研究中,没有一项提到潜在不良反应对远期发育结局的影响。

没有一项研究对效应大小作了报道,诸如相对危险度或危险差,只有 1项研究对效能计算进行了报道[32]。由于缺乏来自于单篇文献或荟萃分析的有 关效应大小的评估结果,因此我们很难对任何有统计学意义结果的临床重要性进行评估。

此外,由于所有发表的研究的样本量都相对较小,因此其中阴性结果的研究可能不足以用来对疗 效进行检测。

公共范围内可获得的研究的数量限制了本系统评价的研究结果,特别是 Pubmed。尽管似乎确实有许多小规模的阴性研究未予发表,但由于在研究和 结局类型方面存在的异质性,我们仍无法对发表偏倚作出正式的评价。

目前对于甲氧氯普胺治疗婴儿GERD的效应或毒性仍然缺乏确切的证据,在这种情况下,临床医 师在治疗婴儿GERD时无法对药物的危险-效益关系进行充分评估,因此尚需进一步的研究以阐明最有 可能从甲氧氯普胺治疗中获益或受到伤害的亚群,以及这些亚群的最佳用药剂量及最有效和最有临床意 义的结局指标。最终,必须开展一项有关甲氧氯普胺的大规模的安慰剂对照随机临床试验。只有完成 了这样一项研究,临床医师才有可能继续对GERD婴儿施以明智的治疗和监测措施。

(黄瑛 译 顾静安 校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2006;118(2):746752

 

 

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