生长激素治疗身材矮小:权衡利弊

关键词

内分泌学(endocrinology);生长激素治疗(growth hormone treatment);论理学(ethics);生长障碍(growth failure);身材矮小(short stature)

缩略语

GH=growth hormone

rhGH=recombinant human growth hormone

GHD=growth hormone deficiency/deficient

TS=Turner syndrome

CRI=chronic renal insufficiency

SGA=small for gestational age

PWS=Prader-Willi syndrome

ISS=idiopathic short stature

FDA=Food and Drug Administration

Address correspondence to David B. Allen, MD, Department of Pediatrics, University of Wisconsin Children's Hospital, H4/448 CSC-Pediatrics, 600 Highland Ave, Madison, WI 53792-4108. E-mail: dballen@wisc.edu

David B. Allen, MD

Department of Pediatrics, University of Wisconsin Children's Hospital, Madison, Wisconsin

 

1985年,重组人生长激素 (rhGH) 获得了批准,取代基于安全考虑而已停用的人垂体源性生长激素,成为一种可以无限获取的人生长激素资源。在随后的20 y里,主要是在rhGH生产商的支持下,儿科内分泌科医师率先开展了一系列的临床试验以试图证明 rhGH治疗可以改善因某些疾病而非生长激素缺乏 (GHD) 所致身材矮小患儿的生长速率及最终身高,这些疾病包括特纳综合征 (TS)、慢性肾功能不全 (CRI)、小于胎龄儿 (SGA)、普-威综合征 (PWS) 或特发性身材矮小 (ISS)。这些新的GH治疗适应证获得了批准,同时也验证了一个于 1990年首次提出的论点[1],即如果rhGH能增加非 GHD儿童的身高,那么身材矮小的病因与决定谁有资格接受 GH治疗之间就不存在道德上的关联。这些儿童均有一个共同的、且看起来正当的想法:“我的个子矮,我希望能够长得更高些”。

难点在于上文中“希望长高些”的含义是介于“身材必须再高些”与 “如果我能长得更高,我会感觉更好”或“如果我能长得更高,我的父母 会感觉更好”之间。关键的问题是:在何种情况下 (如果存在该种情况的话) 所导致的身材矮小的程度已经造成了一种残疾而应对其进行医学治疗?如果存在上述情况的话,那么我们应该以达到何种程度的身高来作为最终身高 呢?如果在很大程度上身高成为了生活质量改善的一种替代结局指标,那么 有关rhGH疗法对于身材矮小患者疗效的分析就不仅仅需要评估其对成年后身 高的影响,还需对治疗本身的合理性 (即假设的身材矮小会导致残疾) 进行评估,身高的增长是否确实带来了心理学方面的裨益以及裨益与风险和费用 之间该如何比较?在下面的讨论中,我们将从最新的研究中获取信息,并以此开始作一评述。

生长激素治疗后身高增长了多少?

TS

大量研究证实,单用rhGH或与蛋白同化甾类 (anabolic steroids) 联合治疗,均可加速患TS女孩的生长速度并可获得高于预期的身高 [2~4]。一项队列研究结果显示,平均接受7.6 y rhGH治疗的患TS的女孩 (n = 17),其平均身高为150.4 cm,较预期的平均身高增长了8.4 cm;而采用rhGH和氧雄龙 (oxandrolone) 联合治疗的患儿 (n = 43),其最终的平均身高为152.1cm,较未治疗组的预期身高平均 增长了10.3cm[2]。更多的研究则对治疗对于总的身 高增长的普遍影响进行了报道[例如,平均为0.7个s (大约增长了4.9 cm)[3]或增长了7.2 cm[4]],尤其是那些在14岁之前即开始采用雌激素治疗的 TS患儿。

CRI

对125例还未进入青春发育期的CRI儿童所进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究的结果表明, rhGH治疗组患儿第1年[(10.7±3.1) cm / y]和第2年[(7.8±2.1) cm / y]的生长速率均有显著提高[5]。另一项包含 38例接受rhGH治疗的CRI患儿的研究也表明,rhGH治疗可以提高患儿最终身 高的潜力,其最终身高超过基线标准身高1.4个s (平均9.8 cm);而未接受rhGH治疗的50例配对CRI患儿的身高则低于基线标准身高0.6个 s (大约4.2 cm)[6]。北美儿科移植合作研究 (North American Pediatric Transplant Cooperative Study) 的数据表明,CRI患者、进行透析的患者以及接受移植的患 者采用rhGH治疗后,其成年后的身高s评分较基线标准身高 s评分分别提高了平均0.70 (大约4.9 cm)、0.35 (2.5 cm) 和0.49 (3.5 cm)[7]。rhGH治疗的个体疗效似乎与肾功能损害程度和代谢紊乱程度呈负相关。

SGA

与未予rhGH治疗的SGA对照病例相比,3 y或 > 3 y的rhGH治疗可使SGA患儿保持一个不断加速的生长速率,从而达到正常身高及正常的人体测 量值 (包括头围)[8~12]。采用大剂量rhGH治疗 (在围青春期的几年里,予以0.47 mgkg-1wk-1) 以及尽早开始治疗,可以改善成年身高。最近的一项对照研究采用观察组研究设计的方法,将未予rhGH治 疗的SGA患儿纳入观察组中,结果发现青春期的rhGH治疗可使 SGA男孩和女孩的成年身高分别增长2.7和4.2 cm。27%的对照组患儿和47%的治疗组患儿,其成年身高位于一般人群正常身高范围之内 (至少为-2个s)[13]。在青春期启动之前已接受rhGH 治疗 > 2 y的患儿,其身高的增长最为明显。

PWS

PWS患儿通常存在GH的分泌不足,经rhGH治疗后其生长速率与其他严重的GHD患儿相似。 在一项研究中,维持3~4 y的rhGH加量治疗可使PWS患儿平均身高s评分增加 (1.8±0.6) (大约12.6 cm)[14]。在11例经rhGH治疗 > 5 y的PWS日本患儿中,男性和女性的身高分别比对照组中同性 别的未予rhGH治疗的PWS患儿提高了10.3和6.5 cm[15]。此外,rhGH治疗还可增加PWS患者的瘦体重 (lean body mass) 和能量消耗,减少脂肪含量及增加骨密度[16] 。与上述效应相匹配的PWS患儿功能方面的测量指标包括力量的增长、敏捷度的提 高及通气驱动能力的提高[17, 18],同时PWS婴儿的运动技能也得到了改善[19] 。rhGH治疗所引起的机体组成及生理功能方面的变化具有剂量依赖效应,随 着疗程的延长,这种变化会逐渐减弱但不会发生回复现象 [14]

ISS

长期的rhGH治疗可以提高ISS患儿成年后的身高,但增高的程度及其对疗效的可预见性目前仍无法确定。只有2篇发表于20世纪90年代的研究报道指出,患儿的最终身高与治疗前的预期相比有了明显的提高;并且其中只有1篇研究报道指出,经rhGH治疗后, ISS患儿中最终身高较预测的双亲中值 (midparental) 目标身高明显提高的比例有所增加[20]。随后的一项研究结果显示, 80例非GHD儿童经rhGH治疗后其预期身高与成年身高之间存在一个均数 (±s) 的差异,男孩为5.0 (±5.1) cm,女孩为5.9(±5.2) cm;且仅有少数患儿达到了他们的双亲中值目标身高 [21]。重要的是诸如本文中所列举的这些缺乏对照的研究会过高地估计 rhGH治疗引起身高增长的程度,因为大多数未接受过rhGH治疗的 ISS患儿也会随着年龄的增长而自发地表现为身高s 评分的提高。一项包含对照和无对照研究的荟萃分析的结果提示, ISS患儿在治疗期间的身高大约平均每年增高1 cm[22]。最新的一项随机、安慰剂对照试验结果显示,当rhGH治疗的平均疗程达到 4.4 y (0.2 mgkg-1wk-1,3 次 / wk) 时,可使患儿成年身高平均增长3.7 cm[23]。另一项独立研究的结果表明,每日采用更大剂量rhGH治疗后 (0.37与0.24 mgkg-1wk-1比较),实测身高与预期成年身 高之间的平均差从5.4 cm增至7.2 cm[24]

在这些数据的基础上,美国食品和药品管理局 (FDA) 于2003年批准将rhGH用于治疗ISS,并对此进行了如下的定义,即身高较平均值低 > 2.25个s或较同年龄同性别儿童身高预测值 (男性身高预测值为160 cm,女性身高预测值为150 cm) 低1.2个百分点,并且排除基础疾病或GHD。由于各个研究所报道的身高改善程度之间存在变异,定义也不 完善,并且缺乏用来证明治疗效果的其他测量指标 (例如社会适应能力的改善),同时还存在有关治疗目标是否仅仅就是达到“正常”身高还是应以达到 最大限度身高为目标的辩论,因此目前对于采用rhGH治疗ISS 仍存在争议。重要的是该GH治疗指征是目前唯一的一个将治疗起始时的阈身高标准纳入 其中的治疗指征。

rhGH治疗可以减轻身材矮小

所致的残疾吗?

由于一些TS、CRI、SGA、ISS患儿的身材与GHD患儿一样矮小,因此一旦 rhGH的疗效得到了证实,那么FDA将rhGH治疗指征扩大至GHD 以外的疾病就显得合乎情理了;然而,要从这些患儿中挑选出那些受到身高缺陷的不利影响而必须接受 rhGH治疗的患儿,仍然是个难题。少数病例由于身材严重矮小而导致身体虚弱,此时就需作出明确 的治疗决定。包括许多(但不是所有) TS、CRI、SGA患儿以及拥有更多患儿数的ISS患儿中的一部分 (不是绝大多数),他们的生长模式均会达到如上所述的严重程度。在前文中所描述过的通过rhGH治 疗所获得的平均收益,可以使上述一部分患儿的身高接近或处于成人身高正常范围的较低区域内。然 而,对于目前正接受rhGH治疗的大多数非GHD患儿来说,他们并未因身材矮小而导致了真正的残疾。

缺乏有关躯体残疾的明确证据而仍然热衷于对身材矮小者进行rhGH治疗的原因在于,传统的假说 认为身材矮小也是一种心理残疾,经rhGH治疗后则可以获得较高的身材,从而使患者具有较好的社 会心理功能。这两种假说目前均面临着挑战。尽管身材矮小与社会心理压力 (诸如被误解为比实际年龄小或因此遭到嘲笑) 之间存在关联,但那些设计良好的研究表明这些经历与心理功能障碍之间并不存在 关联[25]。由于心理问题在身材矮小患者中并不常 见,因此在那些设计严格的研究中无法得出接受rhGH治疗患儿的成年身高与生活质量之间存在关联 的结论就不足为奇了[26~28]。即使是在患TS的女孩 之中,经rhGH治疗后的身高与生活质量之间也不存在实质性的关联 [29]

目前尚缺乏相关证据以表明其他方面均健康的ISS患儿在接受 GH治疗后可能获得心理学方面的裨益,但这并不意味着身材矮小患者不应当接受 rhGH的治疗。在TS或CRI患儿中,由于其他伴随疾病导致的压力会强化身材矮小对心理所造成的不良影 响。即使在其他方面均健康的儿童中,虽然很难对此加以定义,但某种程度的生长障碍 (例如躯体损毁特征),仍应适当地考虑予以药物治疗。

rhGH治疗存在什么风险?

自rhGH上市后,长期的、大量的患者登记资料表明,rhGH 治疗总体上是安全的。就ISS患儿而言,最近有2项上市后的试验报道对上述观察结 论给予了支持[30, 31]。GH过量可导致胰岛素敏感性的降低,虽然一些研究显示 GH治疗后可引起胰岛素水平的升高 (例如在TS患儿之中)[32],但导致糖尿病的情况仍然十分罕见 [30,31,33]。其他罕见的与rhGH治疗相关的事件包括良性颅内高压、股骨头 骨骺滑脱、脊柱侧凸、肢端肥大症表现和胰腺炎[33] 。迄今为止,并不认为这些及其他一些与rhGH治疗相关的潜在不良反应 (例如,睾丸体积缩小、男性乳房发育、CRI患者肾功能恶化、 TS患者心室肥大) 具有足够的临床意义以至于必须改变用药的方案[34]

一个值得注意的例外是,rhGH治疗可能与PWS患儿的呼吸性猝死相关。上述事件主要发生于 明显肥胖者,且与呼吸系统感染相关[35]。虽然还不 能证明rhGH是引起呼吸性猝死的原因,但这些报道已导致了下列对应措施的出现,包括预防性警 示、推荐进行特殊的治疗前评估 (例如睡眠研究) 及在治疗早期实施监测[16, 35, 36]

GH可以提高血清胰岛素样生长因子Ⅰ的浓度,胰岛素样生长因子Ⅰ具有促进有丝分裂、抗细胞凋 亡的作用,从而引发了人们对于rhGH治疗可能具有促癌作用的顾虑。来自于最大的 GH治疗登记处国家合作生长研究 (National Cooperative Growth Study,NCGS)[33, 37]和日本[38] (最早关注rhGH与癌症相关性的国家) 的近20 y的资料显示,长期的rhGH治疗不会增加无癌症危险因素患者罹患原发性 白血病或其他恶性肿瘤的危险度。此外,一项NCGS的回顾性研究也未发现与 rhGH治疗会增加发生颅外非白血病肿瘤的危险度相关的证据 [39]

综上所述,过去20 y的经验表明,rhGH治疗身材矮小的非GHD儿童总体上是安全的。然而, 对较大剂量rhGH治疗可能导致的远期影响进行持续的监测仍然极为重要,其原因在于 (1) 由于GH治疗与生长增高作用之间存在剂量依赖关系,因此在 治疗身材矮小的非GHD患儿时所使用的GH药理学剂量会持续增加,而对于长期、大剂量 GH治疗可能带来的远期危险性目前仍不清楚; (2) 很可能在上市后的研究资料中少报了不良反应事件; (3) 由于存在较大的时间间隔而使潜在不良反应与治疗之间脱离了 关系。因此,我们应对极少量的不良反应报道持谨慎态度,因为这种少报道不能作为鼓励rhGH扩大 使用的理由[40]。虽然rhGH治疗的禁忌证似乎很 少,但是由垂体源性GH引起的克-雅综合征 (Creutzfeldt-Jakob disease) 的传播经验提醒我们,应对长期激素治疗可能引致的潜在意外保持警惕。

生长激素治疗需要多少费用?

生物合成rhGH的价格十分昂贵,基于这样一个事实,我们必须考虑有关 rhGH使用的伦理学问题。例如在美国还有45 000 000人没有参加任何健康保险,由此可见rhGH治疗如何能在美国健康保 障体系中处于优先地位呢?根据传统的药物使用剂量指南,一名体重 30 kg的儿童,其每年的药费接近15 000~20 000美圆。青少年为了达到最高的预期身高而采用“青春期”大剂量的 rhGH进行治疗,其每年的治疗费用将超过50 000美圆[41],而成年期身高每增长1英寸所花的费用就将接近35 000美圆[22, 42]。如此,即使只对10%的有可能符合ISS治疗指征的儿童 (大约占儿童人群的0.1%) 进行治疗,其每年的治疗费用也将达数亿美圆。限制GH治疗 费用的策略包括在童年期的早期即根据体重来计算用药剂量,并且在达到“正常”身高而不是“最高” 身高时即停止治疗,这两种方法都可以用来避免需历经数年的青春期大剂量治疗。即使如此,那些接 受昂贵rhGH治疗的患儿正越来越多地面临身材矮小这一病态和治疗所带来的裨益与所需费用之间如何进 行权衡的问题[40,43]

利益与成本之间的平衡

像任何医学干预一样,rhGH治疗对于身材矮小患儿的价值是通过以下方式进行判断的,即对不 予治疗所致的病态和从治疗中所获取的益处与其费用、存在的风险以及是否存在可能的替代方法之间 进行权衡。以上所提到的各种最新信息使本文的分析变得既明了又复杂。一般而言,接受 rhGH治疗的身材矮小的儿童,在治疗期间每年的身高平均增 长1.0 ~1.5 cm[22];但这种疗效的变异很大,会受到许多因素的影响,包括剂量 [24]、治疗前的生长速率和骨龄的延迟[23] 、青春期的调控以及最近报道的GH受体的多形性等[44, 45]。儿童期身材矮小对患儿社会心理的影响以及由 rhGH治疗所带来的社会心理方面的裨益[29]似乎均比先前预期的要小。然而在过 去的20 y里rhGH“每毫克药物的美圆价格”实际上并未发生多大的变化,但是治疗的费用却仍然很 高。虽然rhGH治疗的危险性仍然很低,但在为了取得最佳疗效而需不断提高药物剂量的情况下,仍 要对rhGH治疗危险性进行经常、反复的评估[40, 42]。综上所述,目前已证实rhGH治疗对于身高的增长 作用具有统计学意义,但是这种治疗在改善社会心理功能方面的程度是否值得人们花费如此多的费用以 及担当相应的潜在危险,尚未得到证实。

上述发现如何用来指导rhGH的用药、研究及其相关政策的制定?首先,虽然有理由认为身高低 于第1个百分点 (rhGH治疗ISS的阈标准) 的患儿可能是rhGH治疗的对象,但同样重要的是必须认识到在这些儿童中只有一小部分可以从 rhGH治疗中获益。考虑到社会心理效益的定义尚未明确,因此除 非有清晰的证据表明存在生理或心理的残疾,否则对于不予治疗的决定应当持日益谨慎的态度。必须 向患儿及其家庭提供充分而可靠的信息咨询,讨论的问题包括身高增长后可能带来无法确定的实际利 益、有关社会心理获益证据还很有限以及提供一些较为廉价且伤害性小的替代疗法 (例如咨询服务以及口服氧雄龙)[46]

一旦身高达到了成年人的正常水平,想要通过rhGH治疗以获得更高身材的做法将成为一个涉及到 其他人身高的问题 (即一个经rhGH治疗后获得较高身材患者所拥有的社会和经济优势,是通过牺牲一个 无法得到rhGH治疗的身材矮小患者的利益而获得的)。由此可见,个人对于更高身材的嗜好并不一 定与社会利益相关。因此,必须依据减轻残疾而非追求身高最大化的原则来证明由公费或保险金支付的 rhGH治疗的合理性,且当身高达到成年人的正常水平时即停止治疗,而不是为了获得最大限度的身 高[47]。目前不存在强制性的伦理学理由要求对一些 儿童进行rhGH治疗,以使这些儿童的身材高于其他身材正常的儿童、未接受治疗的儿童以及经治疗 后已达到正常身高水平的儿童,如果存有这种愿望的话,就应由个人自费承担治疗的费用。最后, 未来的临床研究可以通过研究最有效的rhGH使用方法,从而在取得令人满意的疗效的同时减少治疗的 风险和费用,同时改变长期以来的追求身高最大化的治疗策略。

上述发现与其他一些事实使rhGH治疗前景发生了迅速的转变。医院正努力降低处方费,保险公司 和政府机构也正在努力降低医药费,因此他们选择了一些rhGH 生产商,并与之达成了降低rhGH价格的协定。结果,医师的处方选择权受到了限制, 要求他们将这种特别的 (虽然本质上是一样的) rhGH产品用于某些治疗指征,但这些治疗指征并未获得FDA 的批准。在这种情况下,治疗费用的降低可能会引起生产商对于 rhGH研究及其市场促销热情的减退。同时,一些具有促身高作用的替代疗法诸如 抑制芳香化酶[48]或者调节雌激素受体疗法 [49]可以延缓青春期骨龄的成熟,为身材严重矮小的患儿提供了 一种富有竞争力的新型疗法。考虑到这些趋势以及rhGH治疗引起的身高增长及相关的社会心理状态改 善的临床意义尚无法确定,因此即便可能性不是很大,今后对于rhGH治疗身材矮小支持热情的减退 也是有可能出现的。对rhGH的使用采取负责的态度将有助于确保那些数量相对较少但却真正需要 rhGH治疗的患儿能得到rhGH的治疗。

(罗飞宏 译 沈水仙 校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2006;118(1):343-348

 

 

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