第3代头孢菌素的应用与极低出生体重婴儿侵袭性念珠菌病的关联

C. Michael Cotten, MDa, Scott McDonaldb, Barbara Stoll, MDc, Ronald N. Goldberg, MDa, Kenneth Poole, PhDb, Daniel K. Benjamin, Jr, MD, MPH, PhDa, d on behalf of the National Institute for Child Health and Human Development Neonatal Research Network

a Duke University Department of Pediatrics, Durham, North Carolina; b RTI International, Research Triangle Park, North Carolina

c Emory University Department of Pediatrics, Atlanta, Georgia; d Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina

摘要

目的 既往研究显示,各医疗中心侵袭性念珠菌病发病率之间存在很大差异。过去,在极低出生体重婴儿中应用广谱抗生素是引起侵袭性念珠菌病的 一个危险因素。但是,各医疗中心存在的临床实践的差异( 诸如抗生素应用策略)以及这些策略对各医疗中心念珠菌病发病率的影响,并未能体现在对个体念珠菌病危险性的评估上。本文旨在评价经验性抗生素的应用与医疗中心 极低出生体重婴儿念珠菌病发病率之间的相关性。

方法 收集1998-2001年12家三级医疗中心存活时间≥ 72 h的极低出生体重婴儿进行队列研究。采用多因素logistic 回归模型,对广谱抗生素的应用是否是个别婴儿随后发生念珠菌病的危险因素进行验证。通过计算相关系 数,对各医疗中心念珠菌病发病率与抗生素应用模式之间的相关性进行了评估。

结果 共有3 702例来自于12个医疗中心的极低出生体重婴儿被纳入本次研究,其中有284(7.7%)例发生侵袭性念珠菌病。个别婴儿的念珠菌病与广谱 抗生素的使用有关。各医疗中心念珠菌病发病率为2.4%~20.4% 。各医疗中心念珠菌病发病率与每一例婴儿的平均广谱抗生素使用疗程及每一例细菌培养阴性婴儿的平均广谱抗生素疗程相关。

结论 各医疗中心侵袭性念珠菌病发病率之间存在很大差异,抗生素使用策略的不同可能导致各医疗中心念珠菌病危险度的不同。

关键词

抗生素的应用(antibiotic use);血行性感染(bloodstream infection);念珠菌属(can-dida);念珠菌血症(candi-demia);低出生体重(LBW); 极低出生体重(extremely low birth weight)

缩略语

ELBW= extremely low birth weight

BSA = broad-spectrum antibiotic

NEC = necrotizing enterocolitis

CC = correlation coefficient

Address correspondence to C. Michael Cotten, MD, PO Box 3179, Duke University, Durham, NC 27710. E-mail: cotte010@ mc.duke.edu

 

新生儿念珠菌病的病死率高,幸存者发生神经发育损害的危险度增高[1~3]。研究人员已确认了多种与婴儿念珠菌病相关的危险因素 [1,4~6],并指出各医疗中心早产儿念珠菌病累积发病率之间存在较大差异[1,4,7,8]

患儿的性别、种族、出生体重和胎龄是导致各医疗中心之间产生差异的原因,这些因素均是新生儿科医师所无法改变的。许多根本无法避免的“标准治疗”危险因素 (机械通气、中心置管术、肠外营养、抗生素应用) 在应用方面存在的差异也可能是最终导致结局差异的原因 [9]。尤其是各医疗中心极低出生体重 (ELBW) 婴儿念珠菌病发病率之间存在的差异,是否能简单地用无法改变的基于个体水平的危险因素 (诸如成熟度较差的婴儿所占比例较大) 予以解释,或者这些差异是否与一些可改变的实践因素 (诸如经验性抗生素治疗) 有关,尚不清楚。

已有研究证实,采用可能“最好的医疗实践”可以改善 ELBW婴儿的预后[10]。明确各医疗中心存在的与较高念珠菌病发病率相关的医疗实践,可能 会有助于制定策略以降低念珠菌病发病率较高的医疗中心ELBW 婴儿的发病率。我们的假设是: (1) 无论采用何种抗生素疗法,初始的经验性抗生素治疗持续时间越长,则侵袭性念珠病的发病率越高; (2) 在婴儿出生3 d之后,那些经常采用广谱抗生素 (诸如第3代头孢菌素) 作为初始经验性抗生素治疗的医疗中心,其侵袭性念珠菌病的发病率较高。

方法

研究队列

前瞻性收集新生儿研究协作网站上1998年9月1日-2001年12月31日出生的体重为401 ~ 1 000 g ELBW婴儿的资料。参与研究的各医疗中心研究人员均接受了培训,收集活产 ELBW婴儿出生即刻的社会人口统计学、妊娠和分娩数据。依据相同的定 义对母婴资料进行采集,这些定义由研究者自行拟定或来自于《操作指南》及以往的出版物 [11]。前瞻性收集婴儿从出生直至出生后120 d (出院或死亡) 的数据资料。登记册中包括迟发性败血症、感染生物及抗生素治疗的资料。扩大研究期间对感染的监 测范围,包括母亲分娩时抗生素的应用情况、所有脑脊液及血液培养的结果、出生后发生感染的年 龄、抗生素的应用、体内是否有内置导管以及其他与感染相关的危险因素的详细资料。血培养由各医 疗中心临床微生物实验室采用Bactec (Becton Dickin-son) 或BacT/Alert (Organon Teknika) 系统进行操作,并由床旁临床医师决定采用置管采血还是外周采血。 参与研究的各医疗中心的普遍做法是将 ≥ 0.5 mL的血液注入血培养瓶中。

发生迟发性感染的符合纳入标准的新生儿,出生体重 ≤ 1 000 g且出生3 d后仍然存活。各医疗中心的制度评定委员会允许对上述患儿进行注册登记。

定义

侵袭性念珠菌病的定义为血培养或脑脊液培养阳性。由于该定义并未包括其他无菌体液的培养结 果,因此被公认为低估了侵袭性念珠菌病的总负荷。与以往的研究工作相一致,我们把第 3代头孢菌素和碳青霉烯类 (carbapenem) 都定义为广谱抗生素[2],并分别对头孢菌素和碳青霉烯类进行了分 析。经验性广谱抗生素应用的定义为在开始启用抗生素治疗时未取得阳性培养结果而进行的抗生素治疗。

分析

采用多因素logistic回归模型,将每个婴儿都作为测量的个体,评估广谱抗生素对个体婴儿危险 度的贡献度大小;然后,我们对人口统计学及治疗变量 (包括起始抗生素疗程 >5 d及出生3 d后开始使用任何广谱抗生素) 进行了评估。将模型检测的全部变量均列入表2及其说明之中 (包括无关变量)。

 

我们对各医疗中心自婴儿出生后第1天起连续使用抗生素 >5 d的疗程的频数、每一例婴儿广谱抗生素的用药天数、以及在无阳性培养结果的情况下 采用广谱抗生素进行治疗的天数进行了评估,并对各医疗中心念珠菌病发病率与上述变量之间的相关性 也进行了评估。同时,我们还评估了念珠菌病与单用第3代头孢菌素或碳青霉烯类之间的相关性,用 来评价与念珠菌病之间相关性的各医疗中心人口统计学特征包括平均胎龄和存活 3 d的婴儿的出生体重。我们还对各医疗中心婴儿出生后最初 3 d内的死亡率与念珠菌病之间的相关性以及出生3 d后婴儿死亡率与抗生素变量之间的相关性作了评估。

我们对可能影响念珠菌病危险因素的各种潜在混杂变量进行了评价,对每一例 ELBW婴儿中心置管 (经皮、脐动静脉、Broviac导管或其他) 的天数与该医疗中心念珠菌病发病率之间的相关性进行了评 估。由于念珠菌病在出生体重 <750 g ELBW婴儿中发病率较高,因此我们对念珠菌病发病率与该医 疗中心中出生后3 d存活且出生体重为401 ~750 g ELBW婴儿所占比例之间的相关性进行了评估。由于胃肠病理改变可引起念珠菌病危险度的增加,因 此我们把坏死性小肠结肠炎 (NEC) 发病率作为胃肠道疾病的标志物,以测定该医疗中心NEC发病率与 念珠菌病发病率之间的相关性。

各个医疗中心可能已有基于革兰阴性菌感染发病率或死亡率来优选广谱抗生素的用药原则,所以我 们对抗生素变量与革兰阴性菌感染发病率之间的相关性也进行了评估。此外,由于婴儿革兰阴性菌感染 的死亡率高且可能并非所有的革兰阴性菌感染细菌培养结果都是阳性,因此我们对医疗中心广谱抗生素 应用与该中心死亡率之间是否存在相关性也进行了评估。

计算正态分布变量的Pearson抯积差相关 (Pearson's product moment correlation) 系数和非正态分布变量的Spearman抯等级相关系数。所有数据均 采用SAS 8.02 (SAS Institute,Inc.Cary, NC) 进行分析。

结果

1998年9月1日-2001年12月31日,网上登记共有12所医疗中心的 4 616例婴儿,其中3 722例婴儿存活时间 >3 d,20例婴儿的数据遗失,将剩余3 702例婴儿纳入分析。在3 702例婴儿中,有284 (7.7%) 例发生侵袭性念珠菌病。在每个医疗中心里,出生体重为401 ~ 750 g婴儿的念珠菌病发病率和危险度最高[2],这部分患者也被纳入 研究对象。各医疗中心之间念珠菌病累积发病率为2.4% ~ 20.4% (表1)。

各危险因素

我们对个体婴儿侵袭性念珠菌病的危险因素进行了评估。l ogistic回归分析结果详见表2。广谱抗生素治疗与侵袭性念珠菌病危险度的增高相关。经风 险调整后,各医疗中心念珠菌病的比值 (odds) 差异很大,11个医疗中心里有6个中心的念珠菌病比值高于参照中心。参照中心的研究对象群体最大而念 珠菌病发病率最低。正如我们所预计的,胎龄较小者其念珠菌病的比值增高。在个体婴儿水平,初始 抗生素疗程 >5 d与念珠菌病比值之间无显著相关。妊娠高血压是保护因素,而破膜 >24 h则与念珠菌病比值增高相关。采用logistic回归模型对某一个 医疗中心进行独立的多因素分析,将血培养作为测量个体时,发现在血培养之前 7 d内使用广谱抗生素与念珠菌病之间存在显著相关 (危害比:1.675;P = 0.0012)。

相关性:各医疗中心人口统计学与念珠菌病

各医疗中心人口统计学特征之间存在实质性差异,但各医疗中心婴儿的平均胎龄和出生体重与念 珠菌病发病率之间的相关性并不大。各医疗中心出生3 d内或出生3 d之后婴儿的死亡率与念珠菌病发病率之间不存在相关性 (表3)。

相关性:各医疗中心抗生素的应用与念珠菌病

各医疗中心自婴儿出生后第1天起开始使用抗生素并持续 >5 d疗程的比例为26.9% ~ 69.3% (表3)。初始抗生素疗程 >5 d、全面使用以及在细菌培养阴性的情况下使用抗生素与出生 3 d之后念珠菌病发病率之间的相关性较弱。各医疗中心在婴儿出 生3 d之后使用广谱抗生素的情况差异很大,且与该医疗中心念珠菌病发病率有显著相关。单用头孢 菌素时,平均的用药天数与念珠菌病之间的相关系数为0.67 (P = 0.017)。在细菌培养阴性情况下头孢菌素的平均用药天数与念珠菌病之间的相关系数为 0.68 (P = 0.015)。在本次队列研究中,很少使用碳青霉烯类抗生素,每一例婴儿的用药天数从0 d至平均1.15 d。剔除碳青霉烯类抗生素的数据后,相关系数无显著改变。单用碳青霉烯类抗生素与念珠菌病发病率之间无明显相关。

相关性:各医疗中心置管及其他可能的混杂因素

尽管置管时间中位数最高的医疗中心其念珠菌病发病率也最高,但各医疗中心每一例婴儿的中心置 管时间 (中位数范围:13 ~ 27.5 d) 与念珠菌病之间并无相关性[相关系数 (CC)为0.21,P = 0.51](表3)。各医疗中心出生体重401 ~ 750 g且出生3 d后仍存活的ELBW婴儿所占比例 (32.14% ~ 56.29%)与该医疗中心念珠菌病发病率之间无相关性 (CC为0.34,P = 0.28)。NEC发病率 (6.21% ~ 16.06%) 与念珠菌病之间也无相关性 (CC为-0.15,P = 0.64)。

相关性:广谱抗生素的应用与革兰阴性菌感染

为了评价各医疗中心为控制革兰阴性菌感染高发病率所采取的大规模广谱抗生素的使用是否具备基本 理论依据,我们对广谱抗生素用药与革兰阴性菌感染发病率之间的相关性进行了评价 (表3)。结果显示,各医疗中心革兰阴性菌感染发病率 (5.9% ~16.8%) 与该中心念珠菌病发病率 (CC为-0.07,P = 0.84) 和广谱抗生素用药 (CC为-0.07,P = 0.83) 之间均无相关性。

相关性:广谱抗生素的应用与死亡率

各医疗中心出生3 d后仍存活婴儿的死亡率 (9% ~ 26.8%) 与平均广谱抗生素用药天数以及细菌培养阴性婴儿广谱抗生素用药天数呈弱相关 (CC分别为0.505和0.511),差异无统计学意义 (两者P = 0.09;表3)。

讨论

通过分析各医疗中心抗生素应用的实际情况,明确了各医疗中心广谱抗生素应用 (大部分为第3代头孢菌素) 与ELBW婴儿侵袭性念珠菌病发病率之间的关系。初始抗生素疗程的延长与 ELBW婴儿侵袭性念珠菌病发病率之间呈现正相关趋势,各医疗中 心出生后3 d仍存活的低出生体重、低胎龄婴儿的人口统计学特征与增高的侵袭性念珠菌病发病率之间 也呈现相关趋势。

侵袭性念珠菌病和其他院内血行性感染始终是新生儿重症护理中存在的难题,在过去 10y里,上述疾病在ELBW婴儿中未有明显减少。本研究对个 体婴儿危险因素的分析结果证实了既往研究中关于广谱抗生素是一个危险因素的结论 [2]。本研究结果提示,较大的胎龄是一种保护因素。我们的推测是, 导致胎龄越大的婴儿发生感染危险度越小最有可能的原因是免疫系统以及包括皮肤完整性在内的其他抗感 染屏障的发育成熟[4]。剖宫产术与念珠菌病危险度 之间无相关性,但妊娠高血压是一种保护因素。以往对念珠菌定植的分析结果表明,剖宫产术与减少 的念珠菌定植比值相关[5],但与念珠菌血症无关 [4]。Saiman等[4]对35例念珠菌血症患儿进行了报道,而 本次研究则纳入了284例念珠菌血症患儿,增加了识别具有边缘统计学意义危险因素的可能性,这些 危险因素在较小样本量的研究中并不显著。Saiman等 [4]未对妊娠高血压进行评估,这可能是由于未并发感染或不存在可能发生的母亲感染的剖宫产婴儿, 其念珠菌定植的发生率要低于母亲存在感染症状及体征的剖宫产儿。

各婴儿室采用第3代头孢菌素作为经验性抗生素治疗的差异很大。在一些婴儿室中,经验性头孢菌 素的应用未能显示出比氨基糖苷类窄谱抗生素更好的疗效。我们的回顾性研究表明,就整个医疗中心而 言,更广泛地使用广谱抗生素与患儿获得更好的生存无关。头孢菌素与新生儿念珠菌肠道定植有关 [5],定植是念珠菌病的一个危险因素[5,12] 。认识广谱抗生素与念珠菌肠道定植率之间的相关性将会对我们有 所裨益。每一例婴儿的中心置管天数与念珠菌病之间缺乏相关性的结果表明,中心置管术尽管已被确 认为是一个独立的危险因素,但在各医疗中心之间的差异不如广谱抗生素那么大。

分析各医疗中心之间的差异对分析婴儿室中存在的危险因素有独特的帮助。尽管以往对头孢菌素的 用药史已显示,可以据此对婴儿念珠菌病及其他感染进行鉴别 [2, 6],但是否可以通过减少经验性头孢菌素的使用以减少各婴儿室念珠菌病发病率之间的较大 差异,目前尚不清楚。基于个体水平和医疗中心水平的数据均支持如下假设,即侵袭性念珠菌病危险 度与医师的决策相关,尤其是经验性抗生素治疗的药物选择及其疗程 [1, 13]。尽管已发表了大量有关合理使用抗生素的指南以及抗生素耐药危险的反复警 示,不合理和过度使用抗生素的情况仍不断出现[14] 。头孢菌素的过量使用可能会增加广谱的产b-内酰胺酶多药耐药革兰阴性菌感染的发生率 [15]。减少经验性头孢菌素的使用以及对控制感染策略越来越多的关 注可能会降低ELBW婴儿发生念珠菌病的危险度[16]

局限性

本研究存在若干局限。有关碳青霉烯类和其他广谱抗生素诸如哌拉西林-他唑巴坦方面的资料较为有限,因为这些制剂在本队列研究中并不常用。我们未对其他一些可能是念珠菌病危险因素的医疗实践进行分析,诸如洗手、单位工作人员实践、单位工作人员或婴儿的定植率。本研究未对出生后类固醇的使用情况进行分析。我们未收集有关类固醇使用时间与感染时间相关方面的资料,但以往的多因素回归分析结果未提示类固醇使用与念珠菌定植或侵袭性念珠菌病发病率之间存在关联 [2, 5]。我们也未能获得其他一些可能的相关混杂因素的资料,包括静 脉营养的天数、念珠菌感染之前或之后H2阻滞剂的使用时间、脂肪乳剂 (intralipids) 的使用等。研究期间,没有一家医疗中心报道发生念珠菌病暴发或采用氟康唑以预防念珠菌病。

结论

念珠菌感染人口统计学危险因素诸如早产,是新生儿科医师所无法改变的;而存在风险的临床实践模式则是可以改变的。本研究表明,个体念珠菌病危险度的增加与经验性广谱抗生素的使用相关,并提示念珠菌病与各医疗中心经验性广谱抗生素使用模式之间存在关联。有必要开展进一步的研究以明确是否可以通过限制第3代头孢菌素的使用来减少念珠菌病的危险性同时不增加死亡率或发病率,并探讨其原因。

(朱丽 译 陈超 校)

 

参考文献

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2006;118(2):717-722

 

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