一种新型联合疫苗在儿科的应用情况

关键词

疫苗(vaccine);Pediarix;联合的(combined);免疫法应用 (immunization utilization)

缩略语

VFC=Vaccines for Children

Address correspondence to Gary L. Freed, MD, MPH, University of Michigan, 300 North Ingalls Building 6E08, Ann Arbor, MI 48109-0456. E-mail: gfreed@med.umich.edu

Gary L. Freed, MD, MPHa, b, c, Anne E. Cowan, MPHa, b, Sarah J. Clark, MPHa, b, Jeanne Santoli, MD, MPHd and Joel Bradley, MDe

a Child Health Evaluation and Research Unit; b Division of General Pediatrics; c Department of Health Management and Policy, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; d Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia; e Premier Medical Group, Nashville, Tennessee

摘要

目的 2002年12月13日,美国食品药品管理局批准了一种含白喉、破伤风、无细胞百日咳、乙型肝炎、灭活脊髓灰质炎病毒的联合疫苗Pediarix, 用于初次免疫接种程序之中。使用Pediarix后,可以减少健康儿童在2、4 和6月龄访视时接受初次免疫接种的注射次数。本研究旨在明确影响该联合疫苗在私立儿科机构中应用的相关因素,尤其是经济因素对Pediarix应用的 影响及其对应措施。

方法 自美国医学会医师档案中随机选取565名执业医师进行信函问卷调查。 对所有回应均作频数分布分析,同时明确各回应者所在州的疫苗财政政策。 采用c2检验对预变量与所关注的结局变量以及使用或考虑使用Pediarix疫苗之 间的相关性进行评估。采用logistic回归方法以明确预变量与使用或考虑使用 Pediarix疫苗之间的独立相关性。构建回归模型,将医疗机构所有制作为一 种预变量纳入或不纳入该模型之中。

结果 本次信函调查的回应率为63%(n = 355),其中39%(n = 123)的回应者表示在其医疗机构中为自费患者购买Pediarix疫苗,另有18%( n = 55)表示正考虑购买Pediarix。调查显示,医院或卫生系统的执业医师似乎较个体 或集体医疗机构的医师更愿意购买Pediarix疫苗以用于自费患者。在余下的 回应者中,近半数是通过所在州的免疫计划项目来定购Pediarix的。在52% 未定购Pediarix的回应者中,有23%的医师表示还不能通过其所在州的免疫 计划项目来定购Pediarix,另有47%的医师声称他们不愿意给公费和自费患 儿使用其他种类的疫苗。仅有11%的回应者认为Pediarix与他们所使用的其 他疫苗制品不相容。目前正在购买或考虑购买Pediarix的医师似乎更大程度 地受到了来自于患儿父母或供应商的影响,即希望在单次就诊时减少注射次数和缩短计划免疫的时间。 不到1%的回应者报告,使用Pediarix已导致了医疗收入的显著下降,或者对此已有所预计。

结论 尽管Pediarix的使用使大多数医师的免疫接种收费有所减少,但收费的减少对于大多数回应者而言似乎并不十分重要,或许这种收费的减少已被其他因素所抵消。相对于购买联合疫苗中的各个组分疫苗而言,在大型医疗机构购买或团体购买Ped i-arix时,可与制造商一起对购买折扣进行协商,这可能已成为疫苗制造商和(或)分销商促使医疗机构转而使用联合疫苗的一种策略。回应者选择Pediarix的重要原因是由于使用该疫苗可以减少免疫接种的注射次数,其次是一次接种含多种抗原的Pediarix疫苗可以缩短工作人员的工作时间。通过儿童疫苗项目以提供指定的疫苗对Pediarix疫苗的启用具有重要作用。

2002年12月13日,美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准了一种含白喉、破伤风、无细胞百日咳、乙型肝炎、灭 活脊髓灰质炎病毒的联合疫苗Pediarix (GlaxoSmith-Kline,Brentford,Middlesex,United Kingdom),用于儿童初次免疫接种程序之中[1] 。Pediarix的使用可以减少健康儿童在2、4和6月龄访视时接受初次 免疫接种的注射次数。在美国,Pediarix是过去10y里被批准使用的第3种“新型”联合疫苗。前2种 产品一种为Merck公司 (Whitehouse Station,NJ) 生产的乙型肝炎-B型流感嗜血杆菌联合疫苗Comvax,于1996年取得认证许可 [2];另一种是由SmithKline Beecham Biologicals公司 (Brentford, Middlesex, United Kingdom) 生产的甲型-乙型肝炎联合疫苗Twinrix,于2001年取得认证许可 [3]。最近,由Merck公司制造的麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫 苗制品 (ProQuad) 于2005年9月取得认证许可[4]。未来几年内,有望出现更多的联合疫苗。

由于同时接种多种疫苗可以增加适龄儿童接受免疫接种的可能性 [5],因此使用联合疫苗诸如Pediarix可能会提高免疫接种率。另一项研究发现,当父母 在面临其孩子必须接受多次注射时,会作出推迟某些疫苗接种的决定,从而增加儿童疫苗漏种的危险 性。同时接种所有的推荐疫苗对于提高疫苗接种率而言,具有很大的潜在推动作用 [6]。Pediarix的研制和认证与全国疫苗计划 (National Vaccine Plan) 所提倡的限制完成推荐免疫接种系列所需注射次数的行动相一致 [7]。此外,如果联合疫苗的使用具有可行性且具备应用指征,疾病控制和预防中心疫苗接种 顾问委员会 (Centers for Disease Control and Prevention抯 Advisory Committee on Immunization Practices)、美国儿科学会 (American Academy of Pediatrics) 和美国家庭医师学会 (American Academy of Family Physicians) 就将推荐并优先选用联合疫苗[8~10]

至2003年末,在美国使用的所有白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗中,Pediarix所占份额 >30%[11]。我们对影响Pediarix使用的因素尚不十分 知晓,但一部分可能与疫苗的费用有关。Pediarix的政府购买价格较分别购买各组分疫苗的价格高6美 圆,因此,一些州政府为那些不属于联邦儿童疫苗 (VFC) 项目服务范围的人群继续提供各种组分疫苗,而不购买Pediarix。VFC项目是为那些纳入医疗补 助的儿童、无保险儿童、美国土著儿童或阿拉斯加土著儿童、或者低保险儿童 (如果他们在具有联邦资质的健康中心接受疫苗接种) 提供由联邦政府所购买的疫苗。通过VFC,把所需的用来为符合条件 儿童购买疫苗的资金分配至州和大城市的地区免疫接种项目中。这些项目均采用了一种连续性的州财政 政策,即一些州 (全面购买的州) 为所有儿童的全部非VFC疫苗提供财政支付,以及为那些在私人诊所 中接受疫苗接种的低保患儿提供财政支付 (扩大的VFC)。

州疫苗财政政策给提供疫苗接种的私人诊所带来了挑战,他们的患者中包括可享受公费疫苗接种的 儿童和自费儿童。例如,一些州的疫苗接种提供者已决定不为那些不符合VFC条件的儿童购买Pediarix, 另一些疫苗接种提供者则希望将Pediarix用于已有保险的患儿,为此需要储备两种来源的疫苗 (即一种供自费患儿使用,另一种供那些通过VFC项目购买疫苗的患儿使用)。此外还有一种情况,即疫苗接 种提供者所在的州已决定将某种联合疫苗作为公费疫苗购买项目,但这些疫苗接种提供者却决定不将该 疫苗用于其自费患者。

此外,使用Pediarix疫苗也给疫苗接种提供者自身带来了一个额外的经济问题。他们在每次疫苗 接种时都要收取一定的接种费,尽管一些州对单次就诊时所收取接种费的次数有所限额,但使用联合 疫苗后,仍有可能因注射次数的减少而降低疫苗接种的收入,从而使每次就诊的收入减少。我们所作 的这项调查研究旨在明确影响这种联合疫苗在私立儿科机构中应用的相关因素,尤其是经济因素对 Pediarix应用的影响以及私立儿科机构所采取的应对措施。

方法

样本选择

通过医药市场服务公司 (Medical Marketing Service Inc) 从美国医学会医师档案中随机抽取592名执业儿科医师。美国医学会医师档案是收录全美医师 最全的一份名录,包括美国医学会会员和非美国医学会会员。

问卷设计和所关注的变量

我们采用了针对以下主要结果变量的调查方法: (1) 儿科医师是否正在使用或计划使用Pediarix疫苗以用于疫苗接种,如果是这样的话,那么 (2) 他们是否会通过调整患儿的其他费用来解决可能产生的接种收费减少的问题。其他问题则针对与所关注 结局有关的预变量来进行设计。这些预变量包括患儿和医师对减少注射次数的优先选择,医师对于联 合疫苗与其他初次免疫接种系列疫苗相容性的认识,以及联合疫苗可能缩短患儿和工作人员的疫苗接种时 间。我们所要探讨的经济因素包括疫苗费用以及疫苗的使用对于疫苗接种提供者所产生的潜在经济影 响。人口统计学变量包括了回应者及其工作环境的情况。本次调查采用执业儿科医师的简易样本,为 全面性的调查进行有关明晰度与易行性的试验性调查。

调查的实施

调查始于2004年11月初。一封由主要调查者 (G.L.F) 撰写的个人信件与问卷一起寄出。对于未回应者,分别于2004年11月下旬和2005年1月再次 发函进行调查。接受调查者可以获得5美圆的奖励。

数据分析

首先,对所有回应均作频数分布分析。确定每一名回应者所在州的疫苗财政政策。根据其所在 州实行的疫苗项目类型对回应者进行分类: (1) 仅有VFC项目 (没有用于支付疫苗费用的州基金); (2) 扩大的VFC项目 (有可以用来补充联邦VFC基金的州基金,从而使一些不符合VFC条件的儿童能在诊所中 获得某些公费购买的疫苗); (3) 全面购买 (用州基金为该州的所有不符合VFC条件的儿童购买推荐接种的 全部疫苗); (4) 全面选择[用州基金为该州的所有不符合VFC条件的儿童购买推荐接种的大部分 (不是全部)疫苗],然后,采用c2检验对预变量与所关 注的结果变量以及使用或考虑使用Pediarix疫苗之间的相关性进行评估。最后,采用logistic回归分析 以明确预变量与使用或考虑使用Pediarix之间存在的独立相关性。建立2种回归模型,一种将医疗机构 所有制作为预变量纳入模型之中,另一种则不将医疗机构所有制作为预变量纳入模型之中。所有数据 均采用SAS (version 6.12;SAS Institute,Cary,NC) 进行统计学分析。本次研究获得密歇根大学医学院评估委员会机构与疾病控制和预防中心的许可。

结果

样本特征

在初始样本的592名儿科医师中,有27名医师的通信地址已失效,其余的565名医师中有355 名医师作了回应,总的回应率为63%。在无回应者与有回应者之间,唯一存在差异的人口统计学变 量为女性的构成比 (分别为63%和54%;P = 0.045)。被剔除的回应者包括那些其所诊治的患儿中不包括2 岁以下儿童的医师 (n = 31)、已退休或死亡的医师 (n = 8)、或专业不对口的医师 (n = 4)。因此,最终可用于统计学分析的合格样本量为312名医师。

表1对符合条件的回应者的人口统计学特征及其临床背景进行了描述。实际上,在大多数的情况下 是由合伙开业的医师共同对疫苗购买事项作出决定 (63%;n = 198),且直接从疫苗制造商或分销商处予以购买 (65%;n = 204)。

疫苗购买和疫苗接种收费的实际操作政策

在本次调查过程中,39% (n=123) 的回应者为自费患者购买Pediarix,另外18% (n=55) 正在考虑购买疫苗,40% (n=126) 不考虑购买。在医院或卫生系统工作的执业医师较在个体或集体开业机 构中的执业医师更愿意为他们的自费患者购买Pediarix (分别为56%和34%;P = 0.003)。

在回应者中有23% (n = 71) 的医师表示,在他们的执业中未参与过与疫苗政策和购买活动相关的 讨论或决策。我们不要求这一部分儿科医师对有关购买政策及决策的问题作出回答,因此余下的可用 于分析的样本量为241名医师。

在这剩余的241名回应者中约近半数者 (48%;n = 116) 是通过其所在州的免疫接种项目来定购Pedi-arix的。在52% (n = 125) 无法通过其所在州的免疫接种项目来定购Pediarix的回应者中,有23% (n = 29) 表示其所在州的免疫接种项目不提供该疫苗,47% (n = 59) 声称他们不愿意给公费和自费患儿使用其他种类的疫苗,仅有11% (n = 14) 的回应者认为Pediarix与他们所使用的其他疫苗制品不相容。

为无保险儿童提供由州或联邦供应的Pediarix的回应者 (n = 116) 中,有15% (n = 17) 报告说他们向患儿收取了例行的接种费用,而31% (n = 36) 则减少了收费,19% (n = 22) 免去了患儿全部的接种费;余下的回应者则既不为无保险患儿提供服务, 也不按照患儿的各别情况予以相应的处理。

影响Pediarix购买决策的因素

目前正在购买或考虑购买Pediarix的医师较不考虑购买Pediarix的医师而言,似乎更大程度地受到了来自于患儿父母或供应商的影响,即希望在单次就诊时减少注射次数和缩短计划免疫的时间。对于那些不考虑购买Pediarix的医师来说,主要问题在于Pediarix与其他疫苗之间的相容性以及多余的乙型 肝炎疫苗接种剂次 (表2)。表3为回归分析的结果,确定了与医师决定或计划为自费患儿购买Pediarix疫苗相关的独立因素。值得注意的是,所发现的不具有独立相关性的因素包括执业机构所有制、疫苗费用、收入减少、疫苗供应期缩短以及疫苗的相容性。

Pediarix对经济的影响

不到1%的回应者表示,使用Pediarix已导致了医疗收入的显著下降,或者对此已有所预计;而 11%则认为有中等程度的下降;其余的回应者 (88%)认为使用Pediarix后,医疗收入未出现显著下降,或者还未对此有所预计。所提到的引起收入下降的 最常见原因是接种收费的减少 (69%) 以及疫苗自身利润差额的减少 (51%)。那些因使用Pediarix而导致医疗收入显著下降或对此已有所预计的回应者, 已采取了多种策略,从患儿和付费者这两个方面来增加收入 (表4)。

讨论

本研究最重要的发现是,对使用Pediarix疫苗导致其医疗收入显著减少或中等程度减少进行报道的 医师数量很少 (12%)。对大多数医师而言,几乎可以肯定的是使用该疫苗会导致接种收费的减少,但 收费的减少对于大多数回应者而言似乎并不十分重要,或许这种收费的减少已被其他因素所抵消。相 对于购买联合疫苗中的各个组分疫苗而言,在大型医疗机构购买或团体购买Pediarix时,可与制造商 一起对购买折扣进行协商,这可能已成为疫苗制造商和 (或) 分销商促使医疗机构转而使用联合疫苗的一种策略。回应者选择Pediarix的重要原因是由于 使用该疫苗可以减少免疫接种的注射次数,其次是一次接种含多种抗原的Pediarix疫苗可以缩短工作人 员的工作时间。

联合疫苗的使用对于财政方面的影响,因地区的不同以及疫苗接种提供个体或团体支付合同的不同 而有所差异。尽管已有报道对在北加利福尼亚州和美国其他地区出现的疫苗接种提供者针对疫苗本身所 实行的价格补偿提出了担忧[12],但目前还没有全国 性的资料表明联合疫苗在价格补偿方面存在着较大差异。

出现Pediarix对医疗经济收入影响微小的报道的另一种可能性就是,许多州的项目以及私人保险公 司已开始对单次访视中允许收取的接种费用的次数进行了限制。例如在北卡罗来纳州,无论在实际接种 时进行了几次注射,1次就诊时所允许收取的接种费次数被限定为2次。

一些医师和分析师已经推测,由于只需接种1种疫苗而不是3种,因此使用联合疫苗将减少实际 的工作量,从而节省工作时间[13, 14]。尤其是时间-动作研究 (time-motions studies) 的结果发现,在每次注射的时候,可以从疫苗准备、注射和记录时间 方面共节省出长达2 min的时间[15]。然而这些时间方面的节省也只是一些实践者的推理 [12],且可能被需要储存大量的新型联合疫苗这一因素所抵消,随 之将导致与疫苗购买和储存有关的接种费用的增加[13] 。此外,尽管使用联合疫苗可以减少与疫苗注射直接相关的工作量,但却不会减少与注射工作无 关的其他有助于疫苗接种工作的时间,包括为患者提供有关接种疫苗相关危险性及其裨益方面的咨询, 以及对已到接种时间或逾期的患儿进行追踪、提醒或召回的工作。并且,一些医师诊所中的转诊患儿 可能已接受过某种疫苗的接种,这种疫苗可能与该医师正在使用的联合疫苗不相容,如此就需因人而 异地为这些患儿购买其他疫苗,从而有可能抵消掉一部分的收益。

为了评价联合疫苗对于患儿父母经济价值的影响,Myerhoff等 [16]设计了一个意愿-支付模型 (willingness-to-pay model),用来评估父母为了使孩子在注射某种推荐疫苗时避免疼痛而愿意承担的费 用。分析结果显示,父母愿意为每次注射平均多支付30.28美圆。上述发现是否可以解释为父母愿意 为接种联合疫苗而支付额外的费用,尚有待观察。其他一些发现提示,接种联合疫苗可以使孩子的不 适降至最低程度,同时减轻父母的压力并提高疫苗覆盖率 [17]

既往研究已证实,一些父母可能会对孩子使用含多种抗原的联合疫苗存有顾虑。Gellin等 [18]发现,在接受调查的父母中大约有23%的父母认为孩 子接受了超过其所需数量的疫苗接种,25%的父母则认为太多次数的免疫接种会损害孩子的免疫系统。

其他的研究结果显示,如果父母愿意他们的孩子接受多次预防注射,这将对他们接受推荐的新型 联合疫苗产生一定的影响[19]。但至少从理论上讲, 使用联合疫苗将使引入的其他疫苗更易为父母们所接受,尤其是在如果不使用该新型联合疫苗时单次就 诊所需注射次数就得 > 4次的情况之下[20]

有趣的是,研究显示医师们较父母们更关心单次就诊时的接种注射次数 [20~24]。医师的这种关注会对患儿、父母及护士产生影响。

联合疫苗除了可能给患儿带来裨益之外,还会因注射次数的减少而降低免疫接种工作人员被注射针 头刺伤的危险[17]。并且有一些研究提示,将多种抗 原的接种精简为一次性注射,对于免疫接种提供者和患儿来说均可简化免疫接种的程序 [11]。然而,当有其他竞争性联合疫苗进入市场后,则会引起另一 种混乱,因为这些联合疫苗所包含的特异抗原可能与之前的联合疫苗有所不同或导致过度地接种了多余 的抗原。这种多余,或者也可能是注射了一种额外的或不必要的疫苗抗原,而成为临床上对联合疫苗 的一个主要顾虑。单就Pediarix而言,如果新生儿在离开医院之前已接受了首剂乙型肝炎疫苗的接种, 那么在使用联合疫苗进行初次免疫接种程序时,又会接受额外1剂乙型肝炎抗原的接种 [14]。尽管研究已证实,这样的实际操作对疫苗的免疫原性和安全 性均不会造成负面影响[25],但仍有一些医师对此持 怀疑态度[17]

州疫苗财政策略已对新免疫法的接纳产生了影响[26] 。各州的执业医师如果不能动用州基金以补充联邦VFC基金 (或仅为部分补充),则必须持有单独的疫苗贮备以用于那些符合VFC条件或不符合VFC 条件的患儿。免疫接种提供者是否愿意维持这种额外的疫苗接种负担,看来会对疫苗的使用率产生影 响[27]。有趣的是,我们的研究发现那些将Pediarix 用于自费患儿的医师,似乎更多的来自于仅仅实施VFC项目的州,这些州并不为VFC提供资金的补 充。然而,当各执业机构不能通过VFC订购Pediarix时,他们也很少会私自购买Pediarix。上 述发现与之前研究所证实的医师不愿意给一组患儿使用一种疫苗而给另一组患儿使用另一种疫苗的结果相 一致[26,27]

结论

接纳新疫苗是一个随着时间延续的复杂过程,然而,我们可以从本次研究中吸取有关如何引入其他未来新型联合疫苗的重要经验。首先,通过VFC项目以获得某种特定疫苗对于该疫苗的使用来说具有重要影响;其次,父母希望减少其孩子疫苗注射次数的意愿是值得免疫接种提供者引起重视的重要问题;最后,尚需开展进一步的研究以更好地描述联合疫苗对提供免疫接种机构经济方面的影响。

(曾玫 译 王晓红 校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2006;118(2):e251-e257

 

表1人口统计学和执业特征 (n = 312)

特征 % 人数

年龄>40岁 65 204

女性 54 170

具有医师执照 92 288

职业情况

个人或由2名医师开业 16 51

集体开业 52 162

医院 19 60

其他 13 39

州疫苗购买政策

只有VFC 26 82

扩大的VFC 60 186

全面选择 7 23

全面购买 7 21

进行疫苗接种的疫苗购买者

回应者 65 204

医师合作团体 5 17

医院 / 学院系统 15 47

医疗保健机构或其他支付者 11 34

购买疫苗的决定权

合伙开业的医师 63 198

医师委员会 8 25

执业或卫生系统管理者 9 29

医师小组和管理者 15 47

表2对影响自费保险患儿Pediarix购买决策主要因素进行报道的医师的比例 (n = 241)

因素 正在购买或正在考虑购买 / % 尚未考虑购买 / % P

患者希望减少注射次数 51 16 < 0.0001

预防接种提供者希望减少注射次数 51 16 < 0.000 1

缩短免疫接种的时间 30 9 < 0.000 1

Pediarix的价格 35 42 0.84

与其他疫苗的相容性 41 32 0.01

收入可能减少 24 36 0.93

多余的乙型肝炎疫苗剂次 20 30 0.003

如果某因素按“3点”Likert量表定为“3”,则该因素就被认为是一种主要的影响因素。

表3与购买或计划购买Pediarix相关的因素

因素 比值比 95%的可信区间

患者希望减少注射次数 4.5 1.7 ~ 11.7

缩短免疫接种的时间 3.0 1.1 ~ 8.0

执业所在州只有VFC政策 2.4 1.1 ~ 5.3

执业机构不通过VFC定购Pediarix 0.2 0.09 ~ 0.40

数据为回归分析的结果。

表4针对收入减少已采取相应策略 (潜在的或实际的) 的执业机构的比例 (n= 74)

策略 针对患儿 / % 针对支付者 / %

提高接种收费 9 16

提高疫苗收费 12 23

提高就诊收费 3 7 Recommended sites:Fishing is an interesting thing in Metin2 especially it could bring you Metin2 Yang. Although prepare fishing requires some Metin2 Yang to buy rice ball, worm and minnow, you can get some reward such as Metin2 Yang by killing the fish. The fishbone, clam, piece of stone and white pearl could be sold at good price. You will find unique greasure than grinding Metin2 Yang. This way of making Metin2 Yang will not make you boring. mbt shoes discount mbt shoes cheap mbt shoes mbt anti shoes mbt walking shoes mbt footwear MBT M.Walk wholesale MBT shoes lami shoes mbt anti shoes mbt shoes clearance MBT Sandals mbt lami shoes mbt shoes mbt outlet mbt shoes on sale mbt walking shoes mbt footwear mbt shoes mbt shoes sale mbt shoes clearance mbt clearance shoes mbt cheap shoes mbt sale shoes Mbt lami shoes Buy Mbt Shoes Online Uk MBT Shoes On Sale Cheap Mbt Shoes Mbt shoes MBT Sport Shoes MBT walking shoes Mbt shoes Cheap mbt shoes sale Mbt clearance sale Buy mbt shoes online UK

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