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儿童心肌炎：急诊科的临床发现与诊断评价
Stephen B. Freedman, MDCM, MSCI, FRCPCa, J. Kimberly Haladyn, MSca, Alejandro Floh, MD, FRCPCb, Joel A. Kirsh, MD, FRCPCb,c, Glenn Taylor, MD, FRCPCd and Jennifer Thull-Freedman, MD, MSCIa
aDivisions of Pediatric Emergency Medicine; bCardiology; cDepartment of Critical Care Medicine, Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; dPathology摘 要
目的 本研究的目的是确定儿童心肌炎各种症状的出现频率、 急诊部常规开展的临床和实验室检查的灵敏度。
方法 我们回顾性研究了2000年5月－2006年5月初次来我院急诊科就诊而被诊断为心肌炎的所有年龄 ＜18岁的患儿。 患儿可分成明确为心肌炎 (心内膜活检结果为阳性) 或疑似心肌炎 (由心内科医师根据病史、 体检、 除心内膜活检或活检结果阴性以外的实验室检查结果进行诊断) 两组。 根据预先设定的主要症状归类标准， 在所有患儿就诊时即归入相应的症状组。
结果 共有16例明确为心肌炎的患儿和15例疑似患儿。 年龄分布不合常理，峰值人群年龄位于 ≤3岁和 ≥16岁。 在14例诊断为心肌炎之前曾看过医师的患儿中， 有57%最初的诊断为肺炎或哮喘。 32%的患儿主要表现为呼吸系统症状， 29%有心脏症状， 6%伴有胃肠道症状。 虽然心功能不全常表现为呼吸窘迫， 但是只有少数患儿存在肝脏肿大或心脏检查结果为异常。 心电图和胸片作为筛查项目的灵敏度分别为93%和55%。 在实验室检查项目中， 门冬氨酸转氨酶的灵敏度最高 (85%)。
结论 根据心肌炎患儿所表现出来的症状， 可误诊为其他类型的疾病， 其中以呼吸系统症状最为常见。 临床可疑心肌炎时， 仅仅将胸部摄片检查作为筛选项目是不够的。 所有患儿均应接受心电图检查。 门冬氨酸转氨酶可能是一项有用的辅助检查指标。
关键词
心肌炎 (myocarditis); 胃肠炎 (gastroenteritis); 急诊科(emergency department); 诊断 (diagnosis); 天门冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase); 胸片(chest radiograph); 心电图(electrocardiogram)
缩略语ED = emergency department
ECG = electrocardiogram
CI = confidence interval
AST = aspartate aminotransferase
Address correspondence to Stephen B. Freedman, MDCM, MSCI, FRCPC, Division of Pediatric Emergency Medicine, Hospital for Sick Children, 555 University Ave, Toronto, Ontario, Canada M5G 1X8. E-mail: stephen.freedman@sickkids.ca
心肌炎是一类罕见的、 具有潜在生命危险的心肌炎症疾病。 估计几乎一半的扩张性心肌病儿童是由心肌炎引起的[1]。 然而， 由于心肌炎患儿可无临床症状， 因此其确切的发病率目前尚不清楚[2]。 此外， 由于心肌炎的临床表现与其他更为常见的临床疾病相互交叉重叠， 例如哮喘、 胃肠炎， 因此可能很难作出诊断[3～6]。 由于婴、 幼儿心肌炎的死亡率可分别高达75%和25%[7]， 因此早期治疗可能有益， 所以必须及早作出诊断[8]。
心肌炎的临床表现从逐渐进展的充血性心力衰竭至急性心血管功能衰竭表现不等[4]。 然而， 部分患儿并无直接的心血管系统症状[4]。 有关此类症状的相对发生率目前仍不清楚。 在一份含病例数不多的报道中， 最常见的临床症状有呼吸急促、 肋间凹陷、 心动过速、 嘴中嗯嗯声[9]。 这些症状可导致71%的患儿被误诊为败血症、 肺炎或哮喘[9]。 患儿还可表现为恶心、 呕吐， 而被误诊为胃肠炎。 对于此类患儿， 如若过量输液， 可加重其心力衰竭症状[3, 4, 10]。 然而， 有关此类症状的发生率尚不清楚。 固然， 临床工作者需要高度警惕心肌炎， 但我们也需对临床开展的实验室检查项目的灵敏度有所了解， 从而给予患儿恰当的治疗。 迄今为止，有关胸片和心电图 (ECG) 检查对于检出心肌炎患儿的灵敏度， 尚未进行过充分的评估[11]。 本研究旨在确定心肌炎患儿各种临床表现的相对发生率以及胸片、 ECG和实验室检查在诊断心肌炎过程中的灵敏度。
方 法
地点
多伦多儿童医院是位于加拿大安大略省多伦多市的一家三级儿童医院， 也是多伦多大学主要的儿科教学单位， 患儿来源地域广泛， 人口谱也广， 包括不同的城市、 郊区以及农村等地区。 本次研究征得了该院伦理委员会的同意。
患者的选择
我们回顾性研究了2000年5月1日－2006年5月1日初次来我院急诊科 (ED) 就诊的被诊断为心肌炎的所有年龄 ＜18岁的患儿。 通过检索医院数据库以获得患儿资料， 这些患儿均有与心肌炎相对应的国际疾病分类第9次临床修订版 (International Classification of Diseases， Ninth Revision， Clinical Modification) 的出院诊断编码 (见附录)。 将结果与由心脏科和病理科独立编著的数据库进行相互参照。我们选择的病例包括直接前来ED就诊的患儿以及从外院转入的病例。 初次就诊时即被诊断为心肌炎的患儿符合纳入标准。
由于心肌炎可导致猝死， 因此我们也回顾了那些在我院接受尸检、 诊断为心肌炎的病例的资料。根据病理科数据库对这些病例进行确认， 其依据是心肌组织中有淋巴细胞浸润即被诊断为心肌炎。 由于许多的尸检要求是由安大略省主管验尸官办公室提出的， 由患儿死亡时所在的医院提供标本后完成的， 因此研究必须征得安大略省主管验尸官办公室的同意。定义和数据收集
明确的心肌炎定义要求根据Dallas标准[12]， 心肌活检符合心肌炎。 未行心内膜活检或活检结果为阴性的心肌炎疑似病例， 则由儿科心脏病主治医师根据临床病史、 阳性体检和实验室检查结果予以确定。 超声心动图结果异常不是诊断的必备条件， 这符合专家们往往是根据临床表现来诊断心肌炎的观点[13]， 也与北美儿科心肌病注册机构 (North American Pediatric Cardiomyopathy Registry) 的定义一致，后者基于超声心动图检查标准， 认为心肌炎疑似患儿也包括“那些被医师诊断为心肌病但未达到严格超声诊断标准的患儿”[14]。 我们选择的心肌炎疑似患儿是心内膜活检结果阴性的患儿， 这是因为心肌炎以片状形式累及心肌， 而临床上疑为心肌炎的患者中， 符合Dallas标准的阳性活检结果 ＜10%[4, 15]。
所有的医疗病历均由同一位调查人员 (Ms Haladyn) 复习2次， 确保数据采集的一致性。 患儿的人口统计学特征、 病史、 生命体征、 体检和实验室结果均从电子数据库中获取。 对于从外院转入我院的患儿， 如有可能， 则要采集外院的参考数据， 并补充我院心脏科医师的会诊报告。 初次胸片、 ECG、 超声心动图以及心内膜活检数据均参考专科医师出具的正式报告 (即由放射科医师出具的胸片报告和心脏科医师出具的ECG报告)。 借助电子数据库和病历， 分别记录实验室检查结果和数据处理结果。 所有的数据采集工作均利用我院的电子病例系统完成。 对于每一项检查， 摘要记录第1次的结果以用作分析。
我们确认了5种ED的临床表现， 分别是呼吸系统 (流涕、 咳嗽、 气短)、 胃肠道 (恶心、 呕吐、 腹泻或腹痛)、 心脏 (胸痛或心悸)、 灌注不足(嗜睡、 头晕目眩、 眩晕、 晕厥或癫) 以及川崎病相关症状。 两位调查人员 (Dr Freedman和Ms Haladyn) 各自将患儿大体归入5类临床症状中的一类。 如果两者的评估意见不一致， 则再请一位调查人员 (Dr Thull- Freedman) 对病历进行一次复习。最终， 根据三者中有两者为一致意见来予以确定。
如果胸片提示心脏扩大、 肺血管充血或胸膜渗出， 即认为该胸片表现为异常， 且与心肌炎相关[10]。如果ECG存在如下情况之一： 电轴偏移、 心室电压降低、 ST段或T波异常、 心房扩大、 心室扩大、 传导阻滞或心肌梗死等， 则认为该ECG结果为异常， 且与心肌炎相关[7, 10]。 与心肌炎相关的超声心动图表现有心室收缩或舒张末期直径增大、 心室缩短率或射血分数降低、 房室瓣反流、 局部室壁运动异常等[11]。 实验室检查结果则根据各年龄段的正常数值以判断是否属于正常范围[16]。统计学分析
主要结果指标是急诊心肌炎患儿临床症状的出现频率， 次要结果指标是临床体检、 实验室检查、胸片、 ECG以及超声心动图在心肌炎诊断中的灵敏度。
计算灵敏度时， 参数被统一表示为正常、 不正常。 直肠或鼓膜温度 ＞38 ℃、 口腔温度 ＞37.4℃、 腋窝温度 ＞36.9 ℃即为发热[17]。 根据各年龄段的正常数值， 将心率、 呼吸频率、 血压或实验室检查结果进行归类[17]。
二项分类变量或离散性变量以频数表进行分析。使用均值、 中位数、 s、 四分位距对连续性变量进行分析。 c2检验和t检验分别用于二项分类变量或离散性变量的分析。 如果列联表中任意格子的预期值 ＜5， 则采用Fisher’s精确检验进行分析。 对所有变量的差异进行分析， 以评估明确的心肌炎与可疑心肌炎患儿之间的差异， 若存在差异则出具报告。 所有的统计学检验均以5%作为统计学意义的基准。
我们开展了为期60 mo的数据采集工作， 以期得到足够的样本量， 从而便于对以胃肠道症状前来初诊的患儿的心肌炎发生率得出一个稳定而全面的评估。 由于这一症候群最不常见， 因此被特别地提了出来。 至于样本量的计算， 我们假设胃肠道症状的发生率为10%。 为了在10%的最大宽度以及a = 0.05条件下， 可提供95%的可信区间 (CI)， 则样本量至少为35例。 我们应用SAS 8 (SAS Institute， Cary， NC) 和Windows 14.0 SPSS (SPSS， Inc， Chicago， IL) 进行统计学分析。
结 果
患者
在过去5 y中， 共有236 365例患儿前来我院急诊就诊。 3个数据库中共有60例心肌炎患儿。 病历复习提示， 仅有31名患儿达到研究纳入标准以及符合明确心肌炎或疑似心肌炎的定义。 有4例患儿之前曾被诊断为心肌炎； 7例患儿的初始症状记录不详； 17例患儿的出院诊断除心肌炎以外， 还包括其他诊断结果 (即诊断不恰当)。 还有1例新生儿患儿未至ED就诊。 有6例患儿是第1次就诊时即至我院急诊的， 另有5例是从外院转至我院普通门诊进行病情评估的， 其他患儿均被转诊给心脏科医师。 因此， 在前来我院ED就诊的患儿中， 未确诊的心肌炎患者 (即不是前来看心脏科医师的) 占0.5例 / 10 000次访视。
其中明确心肌炎的患儿有16例 (52%)， 疑似患儿有15例 (48%)。 有15例很可能是心肌炎的患儿未接受心肌活检。 患儿年龄为21日龄 ～ 18岁［中位数： (8.0±6.4)岁］， 其中男性患儿20例 (65%)。年龄呈非正态分布 (P = 0.002)， 大部分患儿年龄 ＜3岁或16 ～ 18岁 (图1)。
病历回顾发现有24例 (77%) 患儿存在前驱感染， 其中83%为上呼吸道感染。 14例患儿 (45%)看病次数 ≥1次； 其中有8例患儿曾被诊断为肺炎或哮喘， 3例患儿被诊断为咽炎， 被诊断为病毒性疾病、 泌尿道感染及神经性厌食的患儿各1例。
5例患儿通过心内膜活检发现了可能的病因。 其中有2例患儿的标本发现细小病毒B19 (parvovirus B19)， 肠道病毒和柯萨奇病毒B标本各1例， 还有1例出现超敏反应。 8例咽拭子标本检查结果显示，其中1例的流感病毒A呈阳性。结果
最常见的是呼吸道症状［n = 10 (32%)］。 其他症状包括心脏症状［(n = 9 (29%)］、 灌注不足［n = 7 (22%)］、 川崎病症状［n = 3 (10%)］以及胃肠道症状［n = 2 (6%)］。 症状与年龄相关 (P = 0.003)。 所有胸痛患儿的年龄均 ＞10岁 (表1)， 然而其中只有22%的患儿存在心动过速。 其他7例 ＞10岁的患儿就诊时存在呼吸道症状 (n = 3) 或灌注不足的症状 (n = 4)。 年龄 ＜10岁的患儿最常见的症状是呼吸窘迫［7 / 15例患儿 (47%)］。
最常见的体检特征是呼吸窘迫 (表2)。 虽然年龄较大的患儿不常发生心动过速， 但是在年龄 ＜10岁的患儿中有73%存在心动过速， 36%的患儿肝脏明显肿大， 32%听诊发现心音异常或有杂音。 其中52%的患儿肝脏肿大或有心音异常和杂音。
总体而言， 有8例 (26%) 患儿在来急诊就诊前未疑有心肌炎。 其中3例患儿以肺炎收住入院， 2例被疑为川崎病， 2例为不确定的发热性疾病， 还有1例为癫持续状态。 其中4例由于呼吸窘迫症状加剧以及2例出现低血压后， 被诊断为心肌炎。还有1例在尸检时得到诊断， 1例因发热行超声心动图检查后获得诊断。调查
检查结果显示， 在31例接受胸片检查的患儿中有17例存在心功能不全 (灵敏度为55%； 95% CI为38% ～ 71%) (表3)。 93%患儿的ECG报告提示有心肌炎征象 (95% CI为78% ～ 99%) (表4和图2)。 16例患儿同时存在ECG和胸片的异常 (55%； 95% CI为37% ～ 72%)。 在同时接受此两项检查的30例患儿中， 有29例 (97%； 95% CI为83% ～ 100%) 要么存在ECG异常， 要么存在胸片异常。 最常见的胸片异常表现为心影增大， 而最常见的ECG变化是ST段、 T波异常及电轴偏移。 在6例发生电轴偏移的患儿中， 其中5例在随访过程中发现电轴偏移消失。
共有30例 (97%) 患儿接受了超声心动图检查，其中87% (95% CI为69% ～ 96%) (表5) 探查到心肌炎表现。 对于明确患有心肌炎的儿童来说， 心功能不全更为常见 (分别为100%和73%)。 唯一的1例未接受超声心动图检查的患儿在前来就诊时发生癫持续发作， 尸检诊断为心肌炎。 在实验室检查项目中， 血清天门冬氨酸转氨酶 (AST) 水平是最敏感的心肌炎标志物 (表6)。 在我们的病例组中， 85%(95% CI为65% ～ 96%) 的样本存在AST水平的升高， 包括1例ECG和胸片均正常的患儿。 在接受红细胞沉降率检查的患儿中， 有57% (95% CI为34% ～ 78%) 的红细胞沉降率 ≥10 mm / h。
尸检病例
有一篇尸检数据的评估报告证实有14例心肌炎患儿。 其中有3例患儿达到我们的纳入标准， 包括在我们上文所列出的结果之中。 11例患儿在加拿大安大略省的其他医院接受了诊治， 这些患儿的组织标本后来被送至我院病理科进行检查。 这些患儿的平均年龄为2.0岁， 低于我院患儿的年龄水平(P = 0.08)。 其中有3例患儿之前曾前往急诊科就医： 2例被诊断为胃肠炎， 另1例为非特异性病毒疾病。 5例 (46%) 患儿的突出症状均是心源性表现，其中3例患儿在看护人员发现时已无生命迹象； 4例(36%) 患儿存在胃肠道症状， 均为单发呕吐； 2例(18%) 患儿有灌注不足的症状。 这些症状与符合我们纳入标准的患儿的症状无明显差异 (P = 0.89)。
讨 论
本研究回顾了一家三级儿科医疗中心内31例被诊断为心肌炎的患儿。 我们对这些患儿的主诉、 临床表现和急诊诊断进行了调查， 结果发现急诊就诊时最常见的症状为呼吸系统相关症状。 考虑到儿科急诊患儿的呼吸窘迫、 呼吸过快和呼吸系统检查异常均为常见特征， 因此也就不难理解为何这些患儿在最初求医时， 最为常见的诊断就是肺炎和哮喘。然而， 我们也应了解在临床怀疑心肌炎时， 进行胸片、 ECG和血清AST的检查可能会有助于提供正确的诊断。我们的研究发现还提醒了临床工作者的是， 心功能不全的患儿可能常以肺部表现前来就诊， 而心脏病的表现却较轻微[9, 18, 19]。 这一点恰与成人的心肌炎相反， 有65%的成人心肌炎患者以胸痛为首发症状[20]。 在我们的研究病例中， ＞50%初次就诊时即被诊断为肺炎或哮喘， 有3例患儿以疑有肺炎而被收治入院。 以往也有研究发现， 儿童心肌炎常被误诊为肺炎或哮喘[9]。 由于常常缺乏肝脏肿大或心脏异常的临床表现， 因此临床工作者在无法确定肺炎或哮喘时， 应放宽进行X线和ECG等辅助检查的指征。
常常会有人说心肌炎容易与胃肠炎相混淆[4, 5]，但迄今为止， 有关这方面的证据依然是以病例报告的形式出现的[3]。 在文献中确实报道过几例伴有弯曲菌[6]、 志贺菌[6, 21]、 轮状病毒[22]感染的成人心肌炎。 然而， 此类患者除胃肠道症状以外， 尚有胸痛表现。 因腹痛、 恶心前来就诊而无已证实的急性胃肠道感染的一类心肌炎患者， 很可能未能受到重视， 这是因为在我们的研究病例中除4例尸检确诊患儿以外， 还包括2例这样的患儿， 他们之中只有1例发生过腹泻。 该症候群可能归因于继发于心功能不全所致的胃肠道灌注不足。 在发生低血压后， 交感神经系统很快被激活， 导致局部血管收缩和肠道缺血[4, 23]。 对于已知有胃肠道感染的患儿， 心肌炎可以通过直接侵袭、 产生毒素或者免疫介导机制发病[6, 24] 。 我们的尸检资料强调了在临床工作中需保持警惕的必要性， 尤其是在遇见单纯恶心而无腹泻的患儿时。
与以往的研究报告相似， 我们也发现即使是在三级医疗中心内， 儿童心肌炎患者也并不常见[9]。然而由于儿童心肌炎可能并无临床症状， 因此其确切的发病率尚不清楚[2]。 年龄 ＜3岁以及处于青春期中段的儿童最常被诊断为心肌炎， 我们发现他们的症状存在年龄相关性。 年龄 ＞10岁的儿童主要以胸痛症状为主， 这与成人的文献[20]报道相似。 对于该现象的可能解释是， 婴幼儿可能无法用语言来描述他们的胸痛感觉。 尽管有些儿童胸痛研究者并不推荐常规进行ECG和胸片检查[25]， 他们认为十几岁的孩子更可能是心理感觉上的疼痛[26, 27]， 而心源性疼痛一定可以通过询问病史、 体检来发现[26]， 但是我们在研究中发现了数例单纯胸痛的患儿。 因此， 结合ECG的低投入和高产出效益， 在遇见青春期新发胸痛的患儿时， 至少应进行ECG检查。
尽管对可疑心肌炎常规推荐进行胸片检查[2～5, 10]，但是目前有关胸片检查对心肌炎诊断灵敏度的资料却很有限[11]。 在我们的研究病例中， 只有50%的心肌炎患儿存在胸片异常。 因此， 仅仅进行胸片检查不够敏感。 我们也的确发现， 胸片结合ECG检查对于心肌炎的诊断灵敏度极高。 既往观点认为，ECG的两个最重要特征是标准导联和 (或) 心前导联QRS波群低平以及T波倒置[28]。 我们还发现， 只有7%的患儿的ECG存在左室低电压， 不过在我们的研究病例中， ST段、 T波异常也很常见。
尽管之前就有报告指出心肌炎可导致心电轴偏移[29]， 但是我们的研究报告是第一份提及该结果的病例系列研究报告。 在我们的研究样本中， 心电轴偏移包括右偏 (n = 7)、 左偏 (n = 4)、 左上偏移(n = 1) 等。 心肌炎患儿的电轴偏移大部分可消失，从而也证明了其存在 (参见图1中的范例)， 其重要性在于在我们的病例组中有3例死亡病例均存在电轴偏移。 电轴偏移与死亡的可能关联也在原发性心肌病患儿中有过报道[30]。 因此我们建议合理的心肌炎筛查应包括胸片和ECG检查。 如果两者均未发现心肌炎征象， 除非临床高度怀疑心肌炎， 否则就无太多必要进行超声心动图检查。 胸片和ECG的检查结果应由相关领域的专业人员来进行解读， 否则即便是细微的异常结果也可能被夸大。
尽管通常认为心肌酶检查对于可疑性心肌炎患儿的诊断来说会有帮助， 但是其灵敏度较低[4, 31]。 最近的一项报告发现， 将肌钙蛋白T和I的界限值设定在0.052 ng / mL时， 其对儿童心肌炎的诊断灵敏度可达71%， 特异度为86%[32]。 由于在我们的回顾性样本中仅有23%和29%的患儿分别接受过肌钙蛋白T和I的测定， 因此我们未能提供该项检查的结果。 然而， 我们确实发现心肌炎患儿常伴有AST水平的升高。 虽然被动性肝脏充血患者也可出现肝酶水平的中度升高[33]， 但我们也发现有12例 (39%)患儿的AST水平 ＞100 U / L。 以往有报道指出， 与特发性扩张性心肌病或心肌梗死相比， 肠道病毒心包心肌炎患者的丙氨酸转氨酶 / AST之比 ＞1.0更为常见[34]。 我们的分析结果与这些结果恰恰相反， 这是因为我们发现在31例患儿中只有2例 (6%) 患儿的丙氨酸转氨酶 / AST之比 ＞1， 这可能与患者的年龄差异有关， 因为以往的研究对象都是成人患者；但也可能与不同的病原微生物有关， 这是因为主要的病原微生物已从肠道病毒转变至细小病毒和人疱疹病毒-6[20]。 值得注意的是， AST水平的升高对心肌炎而言并无特异性， 在川崎病、 低灌注、 合并多种病毒感染等其他情况下均可出现。
本研究是一项回顾性病例研究， 因此我们获得的资料来源于病历， 所以必须确保后者的准确性和完整性。 在对患儿症状进行分类的过程中， 应当指出的是许多患儿存在 ＞1种分类症状。 我们依据患儿的急诊主诉进行分类， 聘用多名回顾分析人员， 以努力减少偏倚， 并进行不同的阐释。 此外， 由于大部分患儿是自外院转至我院的， 因此在其转院病历中可能缺乏一部分的资料。 最后， 缺乏统一的诊断标准造成了我们在研究过程中对有些患儿的心肌炎诊断抱着怀疑的态度。 不过， 这一问题不是本次研究所独有的， 最近北美儿科心肌病登记数据库也公开报道指出， 有42%的心肌炎患儿应归为“可能的病例”[35]。
结 论
本次研究揭示了儿科心肌炎患者主要是以呼吸系统和心脏症状前来就诊的。 尽管胃肠道不适症状从总体上来看并不常见， 但我们的尸检病例常有单纯呕吐的症状。 而且在我们的病例初次前来就诊时，有许多患儿并未被诊断为心肌炎， 这也强调了临床医师即使是在遇到无充血性心力衰竭症状的患儿时，也应保持警惕， 怀疑心肌炎可能。 临床高度怀疑心肌炎时， 应进行胸片、 ECG等的筛选检查。 当合并转氨酶升高时， 应格外警惕心肌炎可能。
(泮思林 译 宁寿葆 校)
参 考 文 献
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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(6):1278-1285】
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