川崎病的诊断延迟：什么是危险因素？

川崎病的诊断延迟：什么是危险因素？

L. LuAnn Minich, MD^a, Lynn A. Sleeper, ScD^b, Andrew M. Atz, MD^c, Brian W. McCrindle, MD, MPH^d, Minmin Lu, MS^b, Steven D. Colan, MD^b, Beth F. Printz, MD^e, Gloria L. Klein, MS, RD^b, Robert P. Sundel, MD^f, Masato Takahashi, MD^g, Jennifer S. Li, MD^h, Victoria L. Vetter, MDⁱ, Jane W. Newburger, MD, MPHf for the Pediatric Heart Network Investigators

^aPrimary Children's Medical Center, Salt Lake City, Utah; ^bNew England Research Institutes, Watertown, Massachusetts; ^cMedical University of South Carolina, Charleston, South Carolina; ^dUniversity of Toronto, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada; ^eColumbia University Medical Center, New York, New York; ^fChildren's Hospital Boston and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; ^gChildrens Hospital Los Angeles and University of Southern California, California; ^hDuke University Medical Center, Durham, North Carolina; ⁱChildren's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania

摘要

目的由于川崎病的诊断较迟，因此增加了发生冠状动脉病变的风险，为此我们利用儿科心脏网 (Pediatric Heart Network) 数据库中有关肾上腺皮质激素治疗川崎病的资料，以探讨川崎病诊断延迟的发生率及可能的危险因素。

方法我们搜集了8个医疗中心 (美国的7个中心和加拿大的1个医疗中心) 内目前拟诊为川崎病而接受治疗的所有患者就诊时的社会人口统计学数据和临床资料。我们利用确诊时的发病总天数以及发病10 d后接受治疗的患儿百分比来对川崎病诊断延迟进行评估。采用多元线性回归和logistic回归来判别诊断延迟的独立预测指标。

结果在接受静脉输注免疫球蛋白治疗的589例患者中，有27例在进行试验和接受排除诊断的筛查之前就已接受了治疗，有562例患者可用于进行分析。川崎病在 (7.9±3.9) d时获得了诊断，有92例 (16%) 是在10 d后得到诊断的。各个医疗中心的患者在年龄和性别方面的特征相似；而在不完全川崎病患者中的百分比、颈淋巴结病、口腔改变、结膜炎的临床标准、居住地距离医疗中心的路程等方面，各个医疗中心之间存在差异。在获得诊断时病程已较长的独立预测指标包括：患者所在的医疗中心、月龄＜6 mo、不完全川崎病以及居住地距离医疗中心较远。 10 d后才得到诊断的独立预测指标包括：月龄＜6 mo、不完全川崎病、居住地距离医疗中心较远。社会经济状况与诊断延迟无关。

结论即使在校正了患者因素之后，获得诊断时疾病的持续时间在各医疗中心之间也不尽相同。对于月龄＜6 mo且长期发热的婴儿，即便其符合诊断标准的临床指标并不完全，也需高度怀疑川崎病。完备的教育方案可能有助于川崎病的早期诊断和治疗。

关键词

川崎病 (Kawasaki disease); 诊断延迟(delayed diagnosis); 儿科心脏网 (Pediatric Heart Network)

缩略语

KD = Kawasaki disease
IVIg = intravenous immunoglobin
PHN = Pediatric Heart Network
OR = odds ratio

Address correspondence to L. LuAnn Minich, MD, 100 N Medical Dr, Salt Lake City, UT 84113. E-mail: l.luann.minich@ihc.com

　　川崎病 (KD) 是一种急性热病性血管炎，在未经治疗的患儿中约有20%伴有冠状动脉动脉瘤^{[1, 2]}。如果能在发病的最初10 d内接受经静脉免疫球蛋白 (IVIg) 的治疗，将会使冠状动脉瘤的发病率降至原先的约1 / 5^{[3, 4]}；当治疗延迟至发病10 d以后的话，则冠状动脉动脉瘤的发病率将比早期获得治疗的升高近3倍^[5]。实际上，在发病第7天或7 d之前进行治疗是较为理想的^{[6, 7]}。

　　对KD进行及时诊断往往是一种挑战。尽管已经进行了约40 y的研究，但KD的病因仍旧不明，所以诊断就更需依赖于非特异性的临床体征而不是确切的实验室检查。流行病学的病例定义包括发热以及下列5项主要临床标准中的至少4项：肢体改变，多形性皮疹，双侧结膜充血，嘴唇和口腔改变以及颈淋巴结病^{[1, 7]}。这些征候可以是暂时性的，体格检查中的主要临床诊断条件也会随时间变化而有所不同。此外，已经证实在具备＜4项主要临床标准的不完全病例中，发现有病例发生了冠状动脉瘤^[8]。

　　本研究的目的是为了描述KD诊断延迟的发生率以及导致诊断延迟的危险因素。我们的研究人群包括参与美国国立心、肺、血液学会 (National Heart， Lung， and Blood Institute) 儿科心脏网 (PHN) 皮质类固醇治疗KD临床试验的医疗中心， 2 y内接受静脉免疫球蛋白治疗的全部儿童^[9]。

方法

患者

　　2002年12月－2004年12月， PHN开展了一项多医疗中心的、随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估北美洲8个参与医疗中心 (美国7个，加拿大1个) 将皮质激素作为KD初步治疗手段的疗效。为了对参与随机试验患者的来源人群进行合格性确定以及为人群的描述性统计作准备，我们从接受IVIg治疗的假定诊断为KD的所有患者中获取筛查数据。这些经过筛查的患者即构成了本次研究的队列。

　　利用研究确认数目对患者数据进行再次确认，该试验的研究方案和筛查表格通过了这8个医疗中心的伦理委员会以及数据协调中心的审查和批准。由一个独立的数据和安全监督委员会对试验的操作过程进行监督。

数据采集和定义

　　通过筛查表收集的人群数据包括当前的年龄、性别、种族及种族划分、邮政编码。临床数据包括从开始发热至诊断为KD之间的患病天数，先前接受IVIg治疗的病例数，直至诊断为KD时一直存在的、或诊断时正存在的主要临床标准。

　　我们采用了两种方法来评估KD的诊断是否延迟： (1) 从初起发热至诊断为KD时的患病总天数；(2) 10 d以后才得到诊断的患者的比例。按照惯例将发热的第1天作为发病的第1天。

　　从患者的居住地至医疗中心的距离可以通过邮政编码来获得。利用2000年人口普查数据 (www.census.gov/Press-Release/www/2002/sumfile3.html) 对社会经济状况进行估计，可以通过美国邮政编码来获取 (这并不适用于加拿大的患者)。社会经济状况分析包括3项指标：拥有高中或更高学历人数的百分比，家庭收入的中位数，处于贫困水平以下家庭的百分比。为每一例美国患者选定一个与他 (她)的邮政编码相一致的社会经济状况。

统计学分析

本次研究最主要的结果指标为从发热初起直至被诊断为KD之间的天数的连续变量，以及判断是否在发病10 d后才得到了诊断。我们分别采用方差分析和Fisher’s精确检验来比较各医疗中心之间结果的差异以及不完全KD所占的比例。采用线性回归确定发热天数与潜在预测指标之间的单因素关联。采用logistic回归确定10 d后得到诊断的患者比例之间的单因素关联。采用Tukey多重比较法来比较各种族亚群之间疾病的平均天数。采用总叠加模型来检测结果方面年龄和距离的非线性情况，以提示合适的转化。采用多变量模型来评估在P ＜0.20水平时单变量预测的显著性。采用多元线性回归和logistic回归，分别对直至获得诊断时的患病天数以及发病10 d后获得诊断的比例的独立预测指标进行确定。应用最小二乘法x_±sx_来报道经协变量校正后的发病天数。采用SAS 9.1软件 (SAS Institute， Inc，Cary， NC) 进行统计=学分析。

结果

　　在为期2 y的研究期间，共有589例患者接受了KD的IVIg治疗。在这些患者中，有27例在接受PHN筛查之前接受过至少1剂的IVIg治疗，因而被剔除。我们对剩余的562例患者进行了分析，这些患者的中位年龄为2.9岁 (范围： 11日龄～ 18.9岁)，其中男性占60% (表1)。最常见的种族为白种人 (55%) 和亚裔 (20%)。被诊断为KD的时间是在病程的 (7.9±3.9) d (中位天数7.0 d)， 92例 (16%) 患者是在发病10 d后才获得诊断的。

单因素分析

　　我们对诊断延迟是否与患者较少的临床症状相关进行了探讨。临床表现＜4项诊断标准的儿童 (不完全KD) 获得诊断的时间要显著晚于有 ≥4项诊断标准的儿童，分别为 (9.5±4.7) 和 (7.3±3.3) d， P ＜0.001；相似的是，不完全KD患者在发病10 d后才获得诊断的百分比也较高，分别为29%和12%，P ＜0.001。

　　获得诊断时的患病总天数与存在某单项临床标准或无某单项临床指标之间存在关联：肢体改变，分别为 (7.7±3.8) 和 (8.6±4.0) d， P = 0.02；皮疹，分别为 (7.8±3.8) 和 (9.0±4.4) d， P = 0.01；双侧结膜充血，分别为 (7.6±3.4) 和 (10.7±5.8) d，P ＜0.001；口腔改变，分别为 (7.6±3.4) 和 (10.2±5.7) d， P ＜0.001；颈部淋巴结病，分别为 (7.5±3.4) 和 (8.3±4.2) d， P = 0.02。同样，缺乏某项特定临床标准者更多的是在发病10 d后才得到了诊断(表1)。

　　年龄偏小也与诊断延迟显著相关；非参数模型显示，＜6月龄的婴儿极有可能被延迟诊断。与年长儿 (525例) 相比，同样的是＜6月龄的婴儿 (37例) 在经历了更长的患病时间后才得到了诊断，分别为 (10.0±5.4) 和 (7.8±3.7) d， P ＜0.001。在＜6月龄的婴儿中，发病10 d后才得到诊断的比例更大，分别为41%和15%， P ＜0.001。年龄与发病10 d后获得诊断之间存在曲线关系 (图1)，青少年也存在诊断延迟的风险。然而，统计学分析在这一年龄段的检验效能是有限的，模型中未包含该年龄组的其他危险因素。

　　我们假设，居住地距离医疗中心较远是诊断延迟的一个危险因素。居住地距离较远与获得诊断时的患病天数较长之间呈正相关， P ＜0.01；且发病10 d后获得诊断的患者距离医疗中心的平均距离较远(P = 0.04，表1)。

　　在单因素分析中，种族与被诊断时患病总天数之间显著相关 (P = 0.04)，这是因为白种人患儿与亚裔患儿相比，前者获得确切诊断的时间更久 (均数分别为8.3和7.1 d，配对校正P = 0.01)。这一趋势与那些在发病10 d后才获得诊断的患者比例类似。有20%的白种人患者在疾病后期得到了诊断；亚裔、黑种人 / 非洲裔的美国人，以及“其他”患儿在后期得到诊断的比例分别为10%、 12%和11%(P = 0.04)。性别与至诊断时的患病总天数 (P = 0.58)和患病10 d后获得诊断的患者的比例之间均无关联 (P = 0.42)。

　　在美国患者中，社会经济状况与用来定义诊断延迟的结果指标之间无关。早期获得诊断的患者 (10 d或10 d之前) 与后期才得到诊断的患者 (10 d之后)的家庭收入中位数分别为 (59 700±27 200) 和 (58 200±21 500) 美圆 (P = 0.66)。早期和后期获得诊断的患者家庭处于贫困水平以下的平均百分比分别为 (10±10)%和 (9±10) % (P = 0.41)。经评估，获得高中或更高学历的家庭获得早期诊断的平均百分比为 (80±15) %，而在后期才得到诊断的平均百分比为 (82±14) % (P = 0.50)。

　　我们考虑到不同的医疗中心是否也与诊断延迟有关。从开始发热直至诊断之间的总天数 (医疗中心的平均患病天数为6.4 ～ 9.7 d， P ＜0.01) 以及发病10 d后获得诊断的总患者比例 (4% ～ 30%， P = 0.02)随各医疗中心的不同而存在显著差异。不同的医疗中心内符合＜4项诊断标准的患者接受治疗的比例也存在显著不同 (13% ～ 47%， P = 0.004)。

多因素分析

　　多因素回归分析结果见表2、 3。不同的医疗中心内不完全KD的病例数以及符合特异性主要临床标准的患者比例也各不相同。然而，即使对这些因素进行校正之后，医疗中心依旧是从发热至诊断为KD之间的时间延迟的独立危险因素 (图2)，尤其是在对模型中是否为不完全KD进行校正之后，即＜4项主要标准与 ≥4项主要标准。诊断延迟天数的独立危险因素包括：＜6月龄， P = 0.01；距离医疗中心的路程， P ＜0.03；＜4项主要标准以及医疗中心， P = 0.03。当多因素模型包括各单项主要标准 (P ＜0.001) 而不含不完全KD指标变量时，独立预测指标则包括＜6月龄 (P ＜0.01)、具体的医疗中心 (P ＜0.05)、无双侧结膜充血 (P ＜0.001)、无口腔改变 (P ＜0.001)。在该模型中，距离医疗中心较远与诊断延迟之间边缘相关 (P = 0.06)。在评估距离和不完全KD对于发病天数的影响是否取决于年龄 (＜6与 ≥6月龄) 方面，没有发现相互作用。

　　我们也通过采用多变量logistic回归方法，确定病程第10天或10 d内与10 d后诊断的二分类结果的独立预测指标 (表3)。对不完全KD进行校正后，发病10 d后诊断的独立预测指标包括：＜6月龄，比值比 (OR) 为3.03， P ＜0.01；患者符合＜4项主要临床标准， OR为2.84， P ＜0.001；居住地距离医疗中心的英里数， OR为1.01， P = 0.04。在该多变量模型中，医疗中心无统计学意义 (P = 0.11)。对KD诊断的单项主要标准进行校正后，在发病10 d后获得诊断的独立预测指标包括：＜6月龄， OR为3.54， P ＜0.001；无双侧结膜充血， OR为0.28，P ＜0.001；无口腔改变， OR为0.48， P ＜0.02。

讨论

　　KD是一种不明原因的儿童期急性血管炎，其发病率和死亡率主要取决于冠状动脉瘤^{[1, 2]}。 KD是现在北美洲小儿获得性心脏病的主要原因^[10]，没有任何特异的检测或特异的临床表现可以作为确诊依据。相反，临床医师在发现存在如下临床表现的患者时，必须保持对KD的高度警惕。这些临床表现包括发热、双侧结膜充血、口唇和口黏膜红斑、四肢改变、皮疹、颈部淋巴结病。

　　我们采用两项指标对KD的诊断延迟进行了评价：从疾病开始直至获得诊断的间隔天数 (患病天数) 以及在第10天或之前与在第10天之后获得诊断的比较。我们发现可预测诊断延迟的指标包括：＜6月龄、＜4项主要临床标准 (即不完全KD)、住所距离医疗中心或专科医疗中心较远 (仅指示患病天数)。有结膜充血或口腔改变的表现，可防止KD的诊断延迟。

　　以往学者们对KD诊断延迟的结局和预测指标进行了研究。一项针对接受6 y治疗的丹佛地区KD患者的回顾性研究结果表明，患病10 d后才获得治疗的患者发生冠状动脉瘤的概率是较早接受治疗患者的2.8倍^[5]。这是因为血管损伤在发热开始后的1 wk就可表现得很明显^[6]，因此最近由美国心脏学会 / 美国儿科学会推荐的KD治疗指南指出，应尽可能在第7天以前就开始治疗^[7]。在这个时段是否能给予治疗将取决于父母是否能带孩子及时就医，以及经治临床医师对KD的早期识别能力。

　　有若干因素可导致KD诊断的延迟。 Anderson等^[5]回顾性研究了在克罗拉多州暴发的KD患者于患病10 d后才获得诊断的原因。我们的前瞻性研究也发现，有16%的患儿在患病10 d后获得诊断，但是Anderson等发现有24%的KD患儿是在患病第10天后获得诊断的。在Anderson等的研究中，诊断延迟与年龄、性别、第1次的就诊时间、就诊次数、医师的专业、接受抗生素治疗的数目、白细胞计数以及血沉无关，而与在较长时段病程中症状的分散出现有关。事实上，在他们的研究中，患者最后均表现出了典型的KD症状。他们的研究发现，诊断延迟还与发热时间长、皮疹、结膜充血、口腔改变明显相关。由于只是在1个时间点 (即筛查时) 获取的数据，因此我们无法对我们研究中的不完全KD病例是否最终能达到美国心脏学会 / 美国儿科学会的KD诊断标准进行评估。然而，我们的研究结果表明，结膜充血和口腔改变的出现确实降低了诊断延迟的可能性，这一点没能支持他们的后一个发现。

　　不完全KD病例也是诊断延迟的一个重要因素。一篇综述文献^[11～13]报道，在接受KD治疗的儿童中，符合少于推荐的4项诊断标准者占15% ～ 20%。不完全病例所占的百分比在这项研究中较高 (28%)，这可能代表了参与研究的医疗中心的转诊模式。

　　先前有报道^{[5, 14～16]}指出，年龄较小是诊断延迟和冠状动脉异常的一个危险因素。最近一项来自于中国台湾的研究[15]结果表明，＜6月龄的婴儿获得诊断的时间要比年龄大一些的孩子平均迟2 d，有50%的患儿是在患病10 d后才得到诊断的；相比之下，在 ≥6月龄的患儿中有22%的患儿在患病10 d后获得了诊断。尽管有上述报道，但是医师在面对发热患儿时，疑及KD可能性的人数仍然很少。2004年的一项调查结果显示。在132名儿科医师中有57%以及345名儿科传染病医师中有26%在诊治＜6月龄的婴儿或＞8岁的儿童时，未考虑过KD的诊断^[17]。由于＜6月龄的婴儿获得诊断的时间明显较迟，且在患病10 d后才得到诊断的可能性为3.5倍，因此我们没有考虑KD诊断对研究结果的影响。我们的数据提示，诊断延迟和年龄之间呈U形关系，并支持早先的年龄较大的儿童也会发生诊断延迟的报道^{[18, 19]}。然而由于大年龄组患者的人数较少，因此差异无统计学意义。

　　各医疗中心之间的医疗实践也不相同，这也是导致诊断延迟的原因。在以下诸方面，各医疗中心之间存在明显差异：给予不完全病例IVIg治疗的比例、获得诊断所需的天数、 10 d后接受治疗的患者比例。我们发现，即便在进行统计学分析时对＜6月龄、临床表现、距离等因素进行校正后，某患儿就诊的各医疗中心仍是诊断延迟的独立预测指标。相反，各个医疗中心所执行的主要诊断标准也不尽相同 (例如：缺少结膜充血或肢体改变)，根据这一点至少可以部分解释各医疗中心之间诊断延迟程度的差异。

　　本次研究也存在局限。首先，由于缺乏具有KD诊断价值的实验室检测方法，因此一些患儿，尤其是不完全KD患儿，在没有明确诊断时就接受了治疗。本次研究的设计未允许我们对KD诊断标准进行确定，或者对医师和医疗中心在治疗不完全KD时所采取的不同标准对KD诊断时间的影响程度进行探讨。第二，采用患者的邮政编码代表社会经济状况。虽然在进行卫生研究时普遍采用了这种方法，但这种合计的替代会引入统计偏倚^[20]。第三，鉴于本次研究的数据，我们无法对KD诊断延迟百分比较高的医疗中心的具体特征进行确定。在我们的筛选队列中，我们没有收集在既往研究中所评估过的特定因素，诸如提供者的医学专业、使用抗生素的数目、随访次数以及能够获得医治的情况。最后，在接受了筛选但未进入随机试验的患者中，我们没有收集有关冠状动脉异常或实验室检查结果的数据，从而进一步限制了我们探索诊断延迟的危险因素及其后果的能力。

结论

　　诊断延迟以及在患病10 d后诊断为KD的比例较高，这两方面的独立危险因素包括患者因素、疾病因素以及医疗中心的特征。我们的发现强调，即便主要诊断标准不够，我们仍应对＜6月龄且长期发热的婴儿怀疑川崎病可能，并保持高度警惕。对医师和家长实施良好的培训计划将有助于加强他们对KD的防范意识，从而减少KD诊断和治疗的延迟。未来的研究应着眼于探索医疗中心特有的具体因素，这些因素会导致医疗实践的改变，从而促进有效策略的设计、提高KD儿童的医疗护理质量。

(李薇、孙燕、梁晨译杜军保校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(6):e1434-e1440】