墨西哥儿童胃肠道寄生虫感染补充维生素A和锌的疗效

Kurt Z. Long, PhD^a, Jorge L. Rosado, PhD^b, Yura Montoya, MD^c, Maria de Lourdes Solano, BS^d, Ellen Hertzmark, MAe, Herbert L. DuPont, MD^f and Jose Ignacio Santos, MD^g

^aDepartments of Nutrition; ^bDepartment of Nutrition, School of Natural Sciences, Universidad Autóoma de Queréaro, Queréaro, Mexico; ^cCenter for Childhood and Adolescent Health, Secretary of Health, Mexico City, Mexico; ^dDepartment of Animal Nutrition, Instituto Nacional de Ciencias Méicas y Nutrició "Salvador Zubiran," Mexico City, Mexico; ^eEpidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; ^fCenter for Infectious Diseases, School of Public Health and University of Texas Medical School, Houston, Texas; ^gOffice of Director General, Hospital Infantil de Mexico "Federico Gomez," Mexico City, Mexico

摘 要

目的  胃肠道寄生虫感染仍然是导致发展中国家儿童罹患疾病和发育迟缓的重要因素。 我们对感染兰氏贾第鞭毛虫、 蛔虫和溶组织阿米巴时补充维生素A和锌的效果进行了评估。

方法  2000年1月－2002年5月， 采用随机、 双盲、 对照试验将墨西哥城周边地区年龄6 ～ 15月龄的707名儿童分成如下4组： 每2 mo维生素A补充组， 每日补锌组， 维生素A和锌联合补充组以及安慰剂组。 随访时间为1 y。 主要截止点为12 mo。 比较3种寄生虫的感染率和持续时间以及寄生虫相关性腹泻的发病率。 大便收集1次 / mo以及于腹泻后收集粪便。

结果  维生素A和锌联合补充组与单纯补锌组的兰氏贾第鞭毛虫感染率有所下降， 而蛔虫感染率则有所升高。 在全部3个治疗组中， 兰氏贾第鞭毛虫感染的持续时间有所缩短， 维生素A补充组和补锌组的蛔虫感染率有所下降。 相反， 补锌组儿童的阿米巴感染持续时间有所延长。 单纯补锌组与维生素A和锌联合补充组的阿米巴和蛔虫相关性腹泻有所减少。

结论  我们发现补充维生素A和锌与不同种类的寄生虫感染密切相关， 补充维生素A和锌可降低兰氏贾第鞭毛虫感染率， 补锌可提高蛔虫感染发病率， 但却减少了阿米巴相关性腹泻。

关键词

维生素A (vitamin A); 锌 (zinc); 兰氏贾第鞭毛虫 (G lamblia); 蛔虫 (A lumbricoides); 溶组织阿米巴 (E histolytica); 腹泻(diarrhea)

缩略语

Th2 = T-helper type 2
Th1 = T-helper type 1
IgA = immunoglobulin A
RR = rate ratio
CI = confidence interval

Address correspondence to Kurt Z. Long, PhD, Division of International and Indigenous Health, School of Population Health, University of Queensland, Herston Road, Herston, Brisbane, Queensland 4006, Australia. E-mail: k.long@uq.edu.au

　　肠道寄生虫感染仍然是许多发展中国家重要的健康问题。 估计约有15亿人感染蛔虫， 其中4.78亿是年龄 ＜15岁的儿童^[1]。 每年约有2 800 000例感染兰氏贾第鞭毛虫^[2]。 同样， 据估计阿米巴痢疾可导致40 000 ～ 100 000例的死亡^[3]。 由这些寄生虫或其他寄生虫导致的无症状或有症状的反复感染，可长期影响年幼儿童的生长^{[4, 5]}和发育^{[6, 7]}。

　　实施大规模的化学预防干预措施对维护公共健康而言是有效的， 降低了寄生虫感染的负担， 并可充分改善儿童的营养状况^{[8, 9]}。 然而， 由于水和卫生设备的缺乏或不足， 经过治疗的儿童依然暴露在有寄生虫的家庭和社区中， 并经常发生再次感染。因此， 需要一种成本－效益更佳的方法， 既可减少疾病负担， 又可降低再感染率。 补充微量元素可能会成为一种简单、 成本－效益更佳的公共健康干预措施， 用于抗寄生虫的联合治疗， 使感染的控制更为有效。 已证明， 微量元素诸如维生素A和锌可降低婴儿死亡率以及感染性疾病的发生率^{[10, 11]}。然而， 有极少数的研究曾经指出， 这些微量元素对肠道寄生虫感染和疾病危险具有一定的影响^{[12, 13]}。

　　最近的研究认为， 在预防寄生虫感染方面起着重要作用的先天和获得性免疫反应中， 补充维生素A和锌可能具有明确的疗效^[14]。 维生素A可上调T辅助细胞2 (Th2) 的体液免疫应答， 下调T辅助细胞1 (Th1) 的免疫应答。 反之， 锌可下调Th2的免疫应答， 上调Th1的免疫应答^[15～18]。 补充维生素A可上调Th2的免疫应答， 可加强IgE的作用， 驱除寄生虫， 并加强分泌型IgA保护机体预防溶组织阿米巴和兰氏贾第鞭毛虫的感染^[19～21]。 相反， 锌可上调Th1的应答， 增加兰氏贾第鞭毛虫的慢性感染， 减少溶组织阿米巴感染的相关症状^{[22, 23]}。

　　我们采用的是微量元素的随机临床试验， 研究补充维生素A和锌对生活在墨西哥城周边La Magdalena地区的、 年龄6 ～ 15月龄的病原特异性腹泻婴幼儿的影响。 我们评估了补充维生素A和锌后， 3种不同寄生虫 (兰氏贾第鞭毛虫， 一种肠腔病原体； 蛔虫， 一种与嗜酸细胞有关的、 存在肠外迁移的寄生虫； 溶组织阿米巴， 一种可经由肠道少量向肝逆行的寄生虫) 的感染率。 我们假设补充维生素A和锌会对每一种肠道寄生虫引起的疾病产生明确的、 可影响健康的效果： 补充维生素A与体液免疫相关， 可使非侵袭性胃肠道病原感染的发病率有所下降； 补锌可产生由细胞介导的保护作用， 能减少侵袭性感染的发生。

方 法

研究设计

　　我们在位于墨西哥州的、 墨西哥城周边以东的La Magdalena Atlicpac社区， 采用随机、 以人群为基础的、 安慰剂－对照的双盲试验。 研究维生素A和锌对收入处于社会边缘的城市社区中的适龄儿童健康的影响。 纳入有6 ～ 15月龄儿童的家庭， 这些家庭均参与了社区人口普查， 由相关人员对计划进行充分的解释说明。 剔除因疾病导致免疫抑制、先天或获得性消化道改变由此导致微量元素吸收发生改变， 或接受了计划外的其他来源的维生素A的儿童。 由该项目的协调人员将纳入儿童按盲法随机分入4组中的一组。

随机化和干预

　　由墨西哥卫生部儿童和青少年健康中心的项目人员采用随机－数字表法产生随机顺序， 研究采用析因设计， 将儿童分入如下4组： (1) 维生素A补充组： 年龄 ＜1岁的儿童每2 mo补充视黄醇A 20 000 IU， 年龄 ＞1岁的儿童每2 mo补充视黄醇A 45 000 IU； (2) 补锌组： 每日补充甲硫氨酸锌， 剂量相当于元素锌20 mg； (3) 维生素A和锌联合补充组；(4) 安慰剂组。 该方案要求分别对给予低剂量维生素A、 锌以及联合补充维生素A和锌时的兰氏贾第鞭毛虫、 蛔虫和溶组织阿米巴的感染率和相关性腹泻发生率进行评估。 该方案限制了儿童的年龄范围，允许对断奶后儿童的免疫反应发展进行研究。 将甲硫氨酸锌作为锌添加剂是由于其比其他化学形式的锌来说， 吸收更好^[24]。

　　由国家营养研究院的人员准备补充剂， 以确保在执行人员和责任调查人员中实行盲法。 4组儿童每日接受5 mL同样口味的液体， 塑料药瓶均是不透明的， 标有编码程序和颜色标记。 由执行人员2 d /wk前往每一家送去儿童口服溶液， 留下药瓶可在余下几日进行服用， 并对如何服用药液进行指导。

　　一旦入选后， 儿童即将接受12 mo的随访。 在第一次家访时， 由经过培训的人员对儿童的身高体重进行测量， 调查子女的数目和年龄， 家庭成员的受教育程度， 家庭的建筑结构， 家庭用水的来源， 家庭的卫生设备， 家庭的财产， 儿童的喂养方式， 断奶的模式， 以及2 wk内的疾病情况。 由经过培训的项目人员以调查问卷的形式收集资料。

　　入选后， 每一例儿童接受2次 / wk的随访， 持续12 mo。 在每一次访问母亲或儿童看护人员时， 询问儿童的腹泻情况， 排便次数， 粪便性状， 是否有血便、 黏液， 是否有发热、 咳嗽和呼吸困难等。 对于健康儿童， 1次 / mo收集粪便， 发生腹泻后收集粪便 ＞3次 / wk。 此外， 每月测量身高和体重。 由于父母不同意进行抽血， 因此未能系统地收集最初或最后的血标本。 采用Kato-Katz技术收集粪标本， 采用三色染色法检测粪标本中有无虫卵和寄生虫^{[25, 26]}。

结果测量

　　研究的主要截止点是随访1 y时， 主要随访寄生虫的感染情况和持续时间以及相关性腹泻的发病情况。 寄生虫感染的定义为粪检寄生虫阳性。 感染持续时间的定义是从第1次粪检结果为阳性至连续粪检第1次粪检结果为阴性之间的间隔时间。 腹泻的定义是水样粪便持续 ≥3次。 腹泻结束的定义是 ≥3 d无症状。 腹泻的定义是在7 d之内与3种寄生虫中的任一种感染相关， 且在腹泻发生之前或之后的粪检结果为阳性。 无症状感染的定义是粪检发现一种寄生虫阳性而未发生腹泻。

统计学分析

　　分别对兰氏贾第鞭毛虫、 蛔虫和溶组织阿米巴感染的发病率和持续时间以及与寄生虫相关的腹泻发生率进行分析。 分别采用相应的Poisson回归模型估算所有4个随机分组儿童各种寄生虫感染率的比值。 采用参数回归生存时间模型与最大－似然法比较不同治疗组中寄生虫感染的持续时间。 结果以持续时间均数予以表示， 在图示中显示为累计危害(cumulative hazards)。 采用Poisson回归模型计算每一种粪检寄生虫阳性结果时儿童腹泻的发病情况^[27]。在所有的模型中， 对包括母乳喂养情况、 家庭用水来源、 家庭卫生设备以及儿童营养状况在内的因素均进行了校正。

　　根据析因设计初步分析维生素A和锌的主要效果： 对补锌组 (锌与锌+维生素A) 和未补锌组 (维生素A与安慰剂)、 维生素A补充组 (维生素A与维生素A+锌) 和未补充维生素A组 (锌与安慰剂) 进行比较。 此外， 当模型中纳入维生素A和锌的相互作用时， 对每一项结果进行额外的分析， 以检验这两种微量元素是否存在乘积效应。 只有发现存在统计学意义的相互作用时， 才给出最初4个研究组的分析结果。 相互作用的概率水平 ＜0.05和 ＜0.1时，才有统计学意义。 采用意向性治疗进行分析。 采用SAS (SAS Institute， Cary， NC) 的GENMOD程序和Stata (Stata Carp， College Station， TX) 的STREG程序进行分析。 根据随机对照试验报告指南和试验报告统一标准 (CONSORT) 报告分析结果。

　　根据墨西哥卫生部的流行病学监测报告， 我们假定研究人群的兰氏贾第鞭毛虫的感染率近30%。样本量是根据5%的检验水准、 80%的检验效力、预期失访率为20%时， 可检测出经锌或维生素A治疗后的兰氏贾第鞭毛虫感染率变化为20%而计算得到的。 根据上述标准， 我们计算出的样本量为800名儿童。 本次研究得到了墨西哥国家婴儿和青少年健康中心 (National Center for the Health of Infants and Adolescences of Mexico) 伦理评审委员会的批准。

结 果

　　自2000年1月－2001年1月起开始收集病例，并随访至2002年5月。 总共有800名儿童入选， 并征得这些母亲的同意 (图1)。 14名儿童被非随机分配至治疗组， 35名儿童失访， 剩余751名儿童完成了为期12 mo的随访。 在随访时间方面， 3个治疗组与安慰剂组之间无明显差异 (P = 0.62)。 各组儿童的依从性比较无统计学差异 (P = 0.48)。 此外， 有44名儿童因粪标本收集量不足而被剔除， 剩余707名儿童。 维生素A组170名， 维生素A－锌组181名， 锌组183名， 安慰剂组173名。 3组治疗组均无不良反应的报告。

　　之前已经报道过4组儿童和家庭的社会人口统计学特征分布情况[28]。 现简述如下： 入选儿童的平均年龄为 (9.8±4.7) 月龄。 各组经由管道供水家庭的比例为73% ～ 78%。 各组儿童的母亲在校的学习时间 ＞6 y的比例为近46% ～ 56%。 只有7% ～ 13%的儿童存在营养不良。 没有检测最初的维生素A和锌的水平。 然而， 1998年墨西哥国家营养调查报告显示， 这一地区并不缺乏视黄醇。 不过， 有37%的儿童的血清视黄醇 (10 ～ 20 mg / dL) 处于低水平，36%的儿童缺锌 (＜65 mg / dL)^[29]。 研究结束时， 近7.5%的儿童营养不良， 对照组为8.38%， 维生素A组为4.52%， 锌组为3.93%， 维生素A－锌组为9.19%。 我们之前报道的维生素A缺乏时腹泻患病率可升高27%， 会明显增加持续性腹泻的患病率^[28]，而锌对结果则无影响。

　　从707名儿童中共收集得到5 144份标本， 兰氏贾第鞭毛虫感染在1岁儿童中最为流行， 近42%至少感染过1次； 其次为蛔虫感染 (28%)； 阿米巴痢疾最少 (11%)。 维生素补充组的兰氏贾第鞭毛虫感染率有所下降［比值比 (RR)： 0.83； 95%可信区间 (CI)： 0.70 ～ 1.00； 表1］。 维生素A与锌在阿米巴痢疾和蛔虫感染中的流行病学多因素分析中显示存在明显的交叉作用 (P = 0.06和P = 0.04)。 由此提示， 这两种微量元素不存在乘积关系。 在对这两种寄生虫进行的4组分析中， 发现单纯补锌与蛔虫感染率的显著升高相关， 与阿米巴痢疾感染率的边缘性升高相关， 见表1［RR： 1.51 (95% CI：0.98 ～ 2.31)， P = 0.05； RR： 1.65 (95% CI：0.92 ～ 2.96)， P = 0.08］。

　　在病原感染期间， 采用相应的参数回归模型估算补充维生素A的效果。 析因分析结果发现， 在3种寄生虫感染期间， 维生素A与锌之间存在交叉作用 (阿米巴痢疾： P = 0.01； 蛔虫： P ≤0.01；兰氏贾第鞭毛虫： P = 0.05； 见表2)。 对4组分析的结果显示， 维生素A－锌组的蛔虫和兰氏贾第鞭毛虫感染的平均持续时间有所缩短； 3个治疗组与安慰剂组相比， 寄生虫感染的平均持续时间明显缩短(表2、 图2)。 锌组的阿米巴痢疾的平均持续时间明显延长。 感染或发作时间的长或短与累计危险的高或低之间的关系见图2。

　　近21%、 22%和28%的分别感染阿米巴痢疾、蛔虫和兰氏贾第鞭毛虫的儿童， 至少会发生1次感染相关性腹泻， 不过很少会出现血便。 兰氏贾第鞭毛虫和蛔虫相关性腹泻的维生素A与锌的析因分析结果显示， 存在明显的交叉作用 (表3)。 锌补充组和维生素A－锌联合补充组的阿米巴痢疾和蛔虫相关性腹泻的感染患病率在4组中均显著降低［RR： 0.24(95% CI： 0.06 ～ 1.01)， P = 0.05； RR： 0.27 (95% CI： 0.19 ～ 0.90)， P = 0.02］。 在兰氏贾第鞭毛虫相关性腹泻发作时， 补充上述任何微量元素都无效。

讨 论

　　本次研究证实， 补充维生素A和锌对兰氏贾第鞭毛虫、 蛔虫和阿米巴痢疾感染的发病和持续时间以及感染相关性腹泻的症状具有明显作用。 维生素A－锌联合补充组儿童的兰氏贾第鞭毛虫的患病率和感染持续时间缩短； 补锌组儿童的蛔虫感染率则有所增加， 而阿米巴痢疾的感染时间有所延长。 补锌与阿米巴痢疾感染儿童的腹泻减少相关。 维生素A－锌联合补充组与蛔虫感染儿童腹泻的减少相关。这些结果与我们的发现， 即在3个治疗组中对不同寄生虫感染的影响不同相一致^[30]。 上述的结果提示， 可以改进应用维生素A和锌预防胃肠道寄生虫感染的效果， 对社区内不同的寄生虫感染应采取不同的干预措施。

　　有极少数的社区试验报告了维生素A和锌补充治疗寄生虫感染的效果， 且与我们的研究发现相似。 一篇报道指出， 在给予肯尼亚儿童抗寄生虫化学药物治疗后补充多种微量营养素， 其蠕虫、 蛔虫或毛首鞭虫的再感染率与对照组相比， 无明显差异^[13]。 有报道指出， 肯尼亚成年人每周补充铁元素后， 其蛔虫、 毛首鞭虫、 曼氏血吸虫感染率均较对照组明显降低， 但蠕虫的发病率则明显升高^[31]。肯尼亚的研究发现， 对不同的寄生虫感染补充铁的效果与我们对不同的寄生虫感染补充维生素A和锌的效果是一致的。 我们之前报道过补充维生素A的临床效果与胃肠道细菌之间可能是病原体依赖关系^[32]。这些明确的具有病原特异性的治疗效果， 可以作为在某些地区补充维生素A以降低腹泻严重程度和发病率的基础。 但是在其他地区， 这一效果并不一致甚或呈现阴性结果^{[33, 34]}。 相反， 常规补锌始终能降低急性腹泻的发病率、 缩短腹泻发作的持续时间以及减轻腹泻的严重程度^{[11, 35, 36]}。

　　维生素A和锌对各种不同寄生虫的作用可能和其他微量营养素相同， 是通过两种截然不同的表现型T辅助细胞反应所介导的^[37]。 我们的研究发现，补锌儿童的阿米巴痢疾感染率有所升高， 且持续时间较长， 这可能与Th2反应的下调有关， 这对调节IgA水平起着重要的作用^[38]。 下调IgA水平可能会提高滋养体配体的附着力， 增加罹患肠道阿米巴的危险^{[19, 39]}。 补锌儿童发生阿米巴痢疾腹泻的危险降低， 这可能反映了高水平的Th1细胞因子g干扰素的重要性， 后者可以抵抗阿米巴痢疾的侵袭^[22]。

　　补锌儿童可能因为锌下调了Th2反应而增加了蛔虫的感染。 蛔虫感染可诱导Th2的优势反应， 补充维生素A时， 儿童感染蛔虫的概率大大增加^[40～42]。在以寄生虫为地方病的社区， Th2细胞因子的增加与年龄相关， 随着年龄增长， 肠道寄生虫的感染有所减少^[21]。 Th2细胞因子诱导B细胞和活化嗜酸细胞产生IgE， 对消灭和驱除蛔虫感染起着一定的作用^[43]。 补充维生素A和锌的儿童可降低蛔虫相关性腹泻是未曾预料到的， 这是因为蛔虫一般不会引起腹泻。 然而， 寄生虫可以通过削弱宿主的保护性Th1反应， 同时加强有害的Th2反应， 从而改变对肺结核或AIDS的易感性^[44]。 寄生虫感染可改变宿主的免疫反应而导致其他的胃肠道感染， 引起严重的炎症性腹泻^[45]。 在我们的研究中， 同时补充维生素A和锌可能产生类似蛔虫所引起的免疫反应改变， 并可同时合并其他的细胞内病原体。

　　在补充维生素A－锌的儿童中， 兰氏贾第鞭毛虫感染的危险有所降低， 感染持续时间缩短， 这反映了在贾第鞭毛虫感染时诱导了Th1和Th2反应。一些研究报道指出， IgA抗体和Th2细胞因子在根除兰氏贾第鞭毛虫感染中起着重要的作用^[20]。 然而， 目前仍不清楚Th2反应是否可以保护机体免于罹患贾第鞭毛虫的感染， 这是因为强大的Th1反应对于减少兰氏贾第鞭毛虫肠道内滋养体和粪便中的包囊起着重要的作用^[23]。 同时补充锌和维生素A的儿童， 因上调Th1和Th2反应可导致IgA介导的保护，使机体免于兰氏贾第鞭毛虫的感染， 而且即便发生了感染， 也可减少滋养体和粪便中包囊的产生。

　　需要说明的是， 我们的方法学存在若干局限。首先， 由于寄生虫的脱落是有时间性的， 因此每月仅收集1次粪便可能会遗漏肠道内的感染。 然而， 即使在腹泻发生时连续3 d收集粪便标本也不可能确诊所有的肠道感染。 目前尚未明了的是， 增加已经感染患者的粪便收集次数是否能明确寄生虫感染与补充维生素A和锌所致免疫反应之间的关系。 本次研究的另一个局限性是， 在试验之初缺少儿童最初的维生素A和锌的生化指标。 作为研究的结果指标， 想要明确对缺少微量营养素的儿童补充该类物质与不缺少微量营养素或微量营养素水平处于边缘状态的儿童相比， 是否能获益更多而言， 是不可能的。 我们也无法对溶组织阿米巴与不致病的阿米巴进行区分。 非致病性阿米巴的存在可能会混淆溶组织阿米巴相关性腹泻时维生素A和锌的作用。 然而，在我们的研究中， 在分析锌对腹泻病的作用时， 因阿米巴分类错误而影响分析结果的可能性很小。

结 论

　　我们的研究发现， 维生素A和锌对寄生虫感染的发病以及寄生虫相关性腹泻具有明确的作用。 我们曾对上述效果与维生素A和锌对Th1和Th2获得性免疫反应的调节有关进行过争论， 适当的免疫反应可保护机体免受各种不同寄生虫的感染。 此外， 需要证明的是在其他社区补充维生素A和锌是否也能产生同样的效果。 如果这一情况被证实的话， 则补充微量元素计划应与抗寄生虫的公共卫生干预措施紧密结合起来， 应在特定的社区和临床部门对各种微量营养素的应用、 补充时间的选择以及与抗寄生虫药物之间的关系进行考虑和研究设计。 相信这一努力可更有效地减少寄生虫的再感染并促进儿童的全面健康和生长发育， 从而发展成为一个更好的成本－效益模式。

(王小卉 译 宁寿葆 校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(4):e846-e855】