接受体外膜肺氧合治疗婴儿的人群谱变化对整体呼吸预后的影响

Caroline S. Beardsmore, PhD^a, Jennifer Westaway, SRN, BSc^a, Hilliary Killer, RN^b, Richard K. Firmin, FRCS^a and Hitesh Pandya, MD^a

^aDepartment of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester and Institute of Lung Health, Leicester, United Kingdom; ^bDepartment of Respiratory Medicine, Glenfield Hospital, Leicester, United Kingdom

摘 要

目的   随机对照试验证实， 体外膜肺氧合 (ECMO) 能够有效治疗足月儿的重度、 可逆性肺病。 目前在英国， 在新的治疗方法出现的同时， ECMO已在儿童中得到了更为广泛的应用。 因此， 接受ECMO治疗的人群发生了改变。 本研究的目的是： (1) 比较近年来和10 y前接受ECMO治疗的患儿的呼吸预后； (2) 研究不同疾病的呼吸预后是否存在差异。

方法   7 y内在单个ECMO中心的所有 ＜12月龄并接受ECMO治疗的婴儿， 在ECMO治疗1 y后， 对这些患儿的肺活量、气道阻力、 最大呼气流速和潮式呼吸指标进行随访。

结果   共招募106例患儿 (77%为合格的研究对象)， 将这些患儿的测量结果与原先参加英国ECMO试验的51例接受ECMO治疗患儿的结果进行比较。 两组的肺容量比较无差异， 但有明显的趋势表明， 较近年份接受ECMO治疗的患儿， 其用力呼气流速和气道传导率较好。 对主要亚组 (胎粪吸入) 的分层分析证实了这一发现。 根据诊断进行分组后， 因患呼吸窘迫综合征而需接受ECMO治疗或ECMO治疗开始时 ＞2周龄的患儿， 呼吸预后较差。

结论   按照比英国临床试验标准更为严格的标准进行治疗的新生儿， 其呼吸预后良好， 甚至有改善的趋势。 一些亚组患儿需要接受更长时间的ECMO治疗， 且随访发现其肺功能较差。

关键词

肺功能 (lung function); 胎粪吸入 (meconium aspiration); 诊断 (diagnosis)

缩略语

ECMO = extracorporeal membrane oxygenation
iNO = inhaled nitric oxide
FRC_pleth = functional residual capacity measured by plethysmography
V_maxFRC = maximum expiratory flow at functional residual capacity
SGaw = specific airway conductance
SGawⅡ = specific airway conductance during initial inspiration
RV-RTC = raised-volume rapid thoracic compression
FEV_n = forced expiratory volume in n seconds
FVC_p = forced vital capacity with applied pressure
tPTEF = time to peak tidal expiratory flow
tPTEF/te = ratio of tPTEF to expiratory time
CI = confidence interval
MAS = meconium aspiration
RDS = respiratory distress syndrome

Address correspondence to Caroline S.Beardsmore, PhD, Department of Infection, Immunity and Inflammation (Child Health), University of Leicester, Robert Kilpatrick Clinical Sciences Building, Leicester Royal Infirmary, PO Box 65, Leicester LE2 7LX, United Kingdom. E-mail: csb@le.ac.uk

　　体外膜肺氧合 (ECMO) 疗法的应用已 ＞20 y，该疗法能降低急性呼吸衰竭儿童^[1]和有罹患可逆性肺病可能的足月新生儿^[2]的死亡率。 除了提高存活率以外， 一项应用ECMO治疗重症患儿的随机对照试验证实， ECMO能够改善患儿1岁时的呼吸功能^[3]。 进一步的随访发现， 这些效应在患儿7岁时依然存在^[4]。

　　在接受ECMO治疗的同时， 又出现了其他一些治疗技术［例如： 肺表面活性物质治疗、 吸入一氧化氮 (iNO) 治疗、 高频振荡通气］。 在一些医疗中心内， ECMO现正应用于较小部分的具备特定诊断的人群^[5]。 20世纪90年代初以后， 新生儿接受ECMO治疗的数量以及每一家医疗中心使用ECMO的均数都有所下降^[6]。 iNO治疗低氧性呼吸衰竭的试验结果显示， iNO治疗能够减少ECMO的使用^{[7, 8]}，且更经济^{[9, 10]}。 尽管iNO的使用有所增加， 但ECMO仍是气胸等疾病的备选治疗手段^[11]。 目前关于iNO治疗足月或近足月儿有效性方面的资料较少^[12]， 但使用该疗法后就有可能减少ECMO的使用， 且成本－效益比较好。 欧洲和北美的研究均证实了iNO的疗效， 但两大洲的存活率存在差异， 表明了治疗方法有所不同， 在推演研究结果时需谨慎^[13]。

　　接受ECMO治疗患儿的诊断、 接受ECMO治疗前的治疗情况、 ECMO治疗开始时的临床状态不同， 其预后也可能不同。 有研究报道指出， 1988－1998年不同疾病诊断 (先天性膈疝、 胎粪吸入、 呼吸窘迫综合征和败血症) 患儿的死亡率无明显改变^[6]，但很少有文献报道过呼吸系统的发病率或肺功能的检查结果。 作为拥有英国ECMO治疗患者人数最多的医疗中心， 我们能够报道1997年4月之后接受过ECMO治疗的 ＞100例婴儿的呼吸预后。 1993年1月－1995年11月， 英国国内几乎所有接受过ECMO治疗的患儿的信息， 均被收入一项全国性的ECMO临床试验^[2]， 其中有80%的患儿在1岁时接受了呼吸功能的随访^[3]。 故本次研究的首要目的是比较近几年来和10 y前接受ECMO治疗患儿的呼吸预后。次要目标是分析我们中心近年来的数据， 研究不同疾病诊断患儿的呼吸预后是否有所差异。 在向接受ECMO治疗患儿的父母进行解答时， 上述结果都很重要， 同时也有助于进行呼吸中心的人力资源分配。

方 法

研究对象

　　1997年4月1日－2003年3月31日， 在英国Leicester中心接受ECMO治疗的 ＜12月龄的患儿共186例， 其中137例存活1 y以上。 共有108例患儿接受了常规随访和发育随访 (数据未显示)， 其中106例接受了我们中心的常规肺功能检测。 在本研究组中， 接受呼吸随访的合格患儿占77%。

　　将本组患儿的肺功能与英国ECMO试验中的51例患儿的肺功能进行比较^[2]。 这项全国性的试验将185例患儿随机分配至5个中心中的任意一个， 以接受ECMO治疗或常规治疗。 共有103例患儿存活出院， 99例 (62例ECMO) 在1岁时存活且能够接受呼吸功能的检查。 78例 (51例ECMO) 患儿在两个中心之一接受了呼吸功能的随访^[3]。 在英国ECMO试验中， 接受呼吸随访的合格患儿占78%。

　　两组患儿接受ECMO治疗的标准不同。 入选英国ECMO试验的患儿为出生体重 ≥2 kg的足月儿。纳入标准为入选时氧合指数 ＞40或PaCO2 ＞12 kPa以及高压通气时间 ＜10 d， 日龄 ＜28 d^[2]。 目前接受ECMO治疗的人群标准较宽， 在106例接受ECMO治疗的患儿中有8例 (7.5%) 日龄 ＞28 d。 12例 (11%) 为早产儿 (胎龄 ＜37 wk)。 英国ECMO试验以及随后的研究中所采用的婴儿常规呼吸功能检测程序 (肺容量、 比传导性和最大呼气流速) 相同^[3]。

程序

　　婴儿在门诊接受了检测。 使用调查问卷收集婴儿的症状、 用药情况以及与健康照护咨询相关的信息， 同时对婴儿进行临床检查。 在获得患儿父母的书面知情同意后， 对患儿进行呼吸功能检测。 使用脉搏血氧计 (Nellcor， Pleasanton， CA) 检测基线氧饱和度， 称量患儿体重， 给予水合氯醛镇静(100 mg / kg， 最大剂量为1 g)。 为安全起见， 一旦患儿入睡， 即足接脉搏血氧计。

肺容量和比传导率检测

　　将患儿置于Jaeger (VIASYS Healthcare，Warwick， 英国) 整体体积描记仪内， 根据先前报道的方法检测功能残气量 (FRCpleth) 和气道比传导率(SGawⅡ)^{[3, 14]}。 简而言之， 该婴儿通过面罩［Rendell Baker 2号 (Intersurgical Ltd， Warwick，英国)］和呼吸速度描计仪 (Jaeger婴儿型) 进行呼吸。 面罩和呼吸速度描计仪与一个传输婴儿呼吸加热湿化气体的阀门相连， 用于检测SGawⅡ或短时的外气道阻塞。 利用装有专业软件 (RASP；Physiologic， Newbury， 英国) 的个人电脑(Elonex， Watford， 英国) 记录面罩压力、 流速和体积描记仪的压力信号。 婴儿在安静状态下呼吸一段时间的加热湿化气体后， 关闭阀门。 婴儿需进行2或3次的呼吸作功以对抗阻塞， 由此计算FRCpleth。分别记录5个左右的FRCpleth值。 所有记录都经直观检查。 任何经操作者判断属于技术上不符合要求的结果均被剔除。 计算7个最佳单次呼吸的均值， 作为SGawⅡ (操作者根据图形所示进行选择)。 报道所有技术上符合要求的FRCpleth记录的均值。

最大呼气流速的检测

　　患儿被包裹在一个可膨胀的“压缩”夹克衣内以检测最大呼气流速 (V_maxFRC)。 在潮式吸气末、 夹克衣吹胀之前， 记录大约20 s的规则呼吸^[15]。 在最大为6.5 kPa的夹克衣压力范围之内重复检测V_maxFRC，以获得VmaxFRC的最大值， 并记录每一例婴儿此时的压力 (最佳压力)。 在最佳压力下获得一些测量结果。 如果下一个压力值在该最大值的10%范围内波动， 则报道最大VmaxFRC测值。

采用增加容量技术 (增加容量快速胸廓压迫) 测量用力呼气量

　　将T形管连接于压力设为2.0 kPa的可调节流量开关上， 给呼吸速度描计仪提供一个空气偏流。 在吸气开始时， 手动堵塞偏流， 通过手工堵塞该偏流使面罩输出增强的呼吸， 以此将气体直接引入肺部。 在吸气末 (当压力和容量达到平段时)， 移除该堵塞， 患儿进行被动呼气。 连续进行4次增强吸气和被动呼气， 随后进行第5次增强吸气， 同时在吸气末， 按照先前检测得到的最佳夹克衣压力进行夹克衣膨胀。 每一例患儿接受了高达6次的增加容量快速胸廓压迫 (RV-RTC)。

　　采用专业软件 (Squeeze 2.04； Dixon and Stocks， 英国伦敦皇家学院) 以及已经公布的方法对RV-RTC的检测结果进行分析^[16]。 记录RV-RTC时的最大用力呼气量［应用压力下的最大肺活量(FVC_p)］。 检测RV-RTC时呼气最初0.4和0.5 s的用力呼气量 (FEV_0.4和FEV_0.5)， 并报道最大值。

潮式呼吸分析

　　采用专业软件 (Squeeze 2.04) 测量V_maxFRC之前安静呼吸期间达到潮式呼气峰流速的时间 (tPTEF) 和tPTEF与呼气时间的比值 (tPTEF / te)。 从前5个V_maxFRC记录中， 选择夹克衣膨胀前即刻的5次呼吸， 并计算tPTEF / te的均值。

数据分析

　　在第一阶段的分析中， 采用非配对t检验或c2检验来比较本次随访婴儿和英国ECMO试验中ECMO组婴儿的人口统计学特征。 考虑到肺功能与性别和身高相关的差异， FRC_pleth和V_maxFRC测值均以s分值形式列出^{[17, 18]}。 计算平均s分值的差异， 比较两组研究人群均数差异95%的可信区间 (CI)。 可以对SGawⅡ测值进行直接比较， 因此以均数差异的95% CI来检验组间差异。

　　在第二阶段的分析中， 根据第一诊断对本次研究中的婴儿进行分组。 由于本研究中的所有患儿均在单个中心接受了ECMO治疗， 因此可以迅速地获得出院信息。 由ECMO中心的一名临床工作人员根据患儿的出院小结进行疾病诊断分组。 应用方差分析对亚组间婴儿的人口统计学特征和肺功能进行比较。

结 果

当前和先前临床试验中接受ECMO婴儿的比较

　　1997年4月－2003年4月接受ECMO治疗的患儿共186例， 其中137例的生存时间 ＞1 y， 106例参加了呼吸功能的检测。 受试患儿接受ECMO治疗的主要原因是胎粪吸入 (MAS) (67例)， 占研究患儿数的63%。 新生儿败血症是第2位的主要原因 (11例婴儿)。 10例患儿在2周龄后 (“大龄”) 由于罹患了严重的细支气管炎 (9例婴儿) 或百日咳， 而接受了ECMO的治疗。 接受ECMO治疗时间的中位数为42 d (17 ～ 188 d)， 其中6例为早产儿。 较小年龄的患儿接受ECMO治疗的原因为新生儿持续性肺动脉高压 (7例婴儿) 或呼吸窘迫综合征 (RDS) (5例婴儿)。剩余6例患儿因为先天膈疝、 肺出血或因产前出血吸入血液而接受了ECMO的治疗。 参加与没有参加呼吸功能检测的患儿在胎龄、 出生体重、 主要诊断或ECMO治疗的持续时间上无差异 (数据未显示)。

　　我们对本研究组的患儿与参加之前ECMO试验的51例患儿进行了比较 (表1)。 总体而言， 两组的体重、 身高无显著差异， 但本研究组患儿的年龄略大。 主要原因是由于当患儿在接受ECMO治疗1 y后进入本次研究时， 本研究组的患儿包括了10例于2周龄后接受ECMO治疗的患儿， 因此其身高和体重值要比其他患儿的大。 两组患儿在检测时接受呼吸药物的治疗或出院后上呼吸道感染发生率的比较， 结果无差异， 不过本研究组的结果更倾向于来自吸烟家庭 (P ＜0.05)。 两组人群的FRC_pleth检测结果比较无差异， 且与预期值极为近似。 两组的平均V_maxFRC在预期范围之内， 但倾向于比预期值要低^[18]。 虽然没有达到传统水平的统计学差异， 但与先前的试验相比， 本研究组的平均V_maxFRC有改善趋势 (表1)。 SGaw的结果显示， 该组有显著改善的趋势 (表1)。

　　虽然两组的肺功能比较无统计学差异， 但患儿的诊断差异对结果造成了混杂影响。 两组中的最大亚组为MAS患儿， 因此我们对其进行了直接的比较， 以研究ECMO使用的潜在差异是否能对结果产生影响 (表2)。 两组患儿在年龄、 体重、 身高方面的比较无差异， 两组的FRC_pleth和V_maxFRC的s值比较也无差异， 但SGaw在更近期接受ECMO治疗的患儿中较ECMO试验中的患儿表现出更强的改善趋势。

不同诊断亚组的比较

　　根据诊断将当前的患儿分成亚组， 并对人口统计学特征和肺功能进行比较 (表3)。 两组在体重或身高方面无显著差异， 但“大龄”组患儿的平均胎龄较小， 在检测时的年龄倾向于较其他亚组的大。 ECMO治疗的持续时间在各亚组之间不尽相同， 因RDS而接受ECMO治疗或在2周龄后需要接受ECMO治疗的患儿， 其ECMO治疗时间较长。较大年龄组婴儿的ECMO治疗中位时间为7.5 d (范围为4 ～ 24 d)， RDS组为8 d (范围为4 ～ 12 d)。

　　所有亚组的呼吸储备容量均相似， 正如两组在FRCpleth方面无差异一样。 在V_maxFRC (P = 0.057) 和SGaw (P = 0.076) 方面， 气道功能表现出存在显著差异的趋势， 这是因为与其他亚组相比， 年龄较大的患儿以及接受RDS治疗的患儿的测值较差。 RV-RTC的测值体现了相似的情况。 作为肺容量的代名词， FVC_p在两组间没有差异。 因RDS而接受ECMO治疗的患儿的FEV_0.4和FEV_0.5最低， 虽然组间差异并未达到统计学意义。 将定时的容量表述为FVCp的百分比时， 大多数亚组都有相似的值 (表3)， 不过因RDS而接受ECMO治疗的患儿的肺功能则较差。治疗时年龄较大患儿的测值居中。 潮式呼吸分析(tPTEF / te) 并未发现亚组间存在差异。

讨 论

　　我们的研究发现， 在较近年份接受ECMO治疗的患儿与英国ECMO试验中的患儿的呼吸预后无显著差异。 在气道功能方面 (V_maxFRC、 SGaw、 FEV_0.4和FEV_0.5) 显示出预后改善的趋势。 在仅对因MAS接受ECMO治疗的患儿进行分析时发现了同样的趋势。 根据接受ECMO治疗的基础疾病进行分类时，较大年龄组以及因RDS而接受ECMO的治疗组的肺容量与其他组的相似， 但气道功能却较差。 两组的呼吸功能可能因ECMO的纳入 / 剔除标准、 两组人群的治疗差异 (包括ECMO使用的差异)、 两组的存活率以及受测患儿是否代表存活者等因素而发生偏倚。

　　在英国原始试验中接受ECMO治疗后存活1 y的患儿占68%， 在近期组则为73%。 尽管这些数据反映了使用ECMO的标准以及两组治疗模式的不同，但是存活率增加的净效应也可能是由于严重肺功能损伤患儿的存活率得到改善后， 整体呼吸疾病发病率发生恶化的结果。 我们所发现的肺功能改善趋势表明， 事实并非如此。 通过反复分析以及将分析对象局限在原发诊断为MAS的患儿中， 我们发现ECMO治疗具有明显改善气道功能的趋势， 由此强烈提示应更新ECMO的治疗指征和 (或) 治疗方法。不过， 所报告的上呼吸道感染发生频率和呼吸药物的使用情况却未发生改变。

　　尽管两组患儿接受治疗1 y后的呼吸功能相似，但仍提示气道功能有改善趋势。 人群的异质性能掩盖ECMO治疗指征的重要差异。 我们的第二个目的是检测不同诊断亚组的呼吸预后。 除了MAS亚组以外， 其他亚组的样本量均较小， 从而限制了我们的研究。 根据我们的第二个目的， 我们发现RDS患儿或在2周龄后接受ECMO治疗的患儿的气道功能， 要比其他组患儿的差。 这两个亚组需要接受ECMO治疗的时间更长， 提示他们在开始治疗时的基础状态较差， 以及需要更长的时间才能使肺脏充分履行其肺的氧合功能。 先前使用ECMO治疗细支气管炎的报道结果显示， 患儿需要接受相对长时间的治疗^[19～21]。 在本次研究中， 较大年龄组包括1例百日咳患儿。 我们先前报道了这些接受ECMO治疗的患儿的存活率较低^[22]。 较大年龄组中的其余9例患儿都罹患了呼吸道合胞病毒细支气管炎， 其中6例出生时的胎龄 ≤32 wk。 根据胎龄和开始ECMO治疗时的年龄， 10例中只有2例符合英国试验的纳入标准， 因此该组患儿的ECMO治疗时间需延长，这一点与未来的健康照护计划尤其相关。 有关英国试验中的ECMO成本－效益分析已有所报道，ECMO治疗主要的额外费用是新生儿期的医疗护理费。 其他组婴儿的ECMO成本－效益分析结果应该成为未来进行相关经济研究的基础^[23]。

　　本次研究中的最大亚组为MAS， 患儿的FRC_pleth、 SGaw和V_maxFRC值均正常。 其他肺功能 的预测指标尚未得到很好地确立， 但与其他各亚组相比， MAS患儿的FEV_0.4和FEV_0.5测值最高。 即使这些组中不包括接受ECMO治疗的患者， 但有关MAS存活患儿的肺功能报道提示存在气道阻塞、 肺过度充气以及气道的高反应性^{[24, 25]}。 一项针对新生儿期接受ECMO治疗的学龄儿童肺功能的研究结果显示， 这些儿童存在肺的过度充气， 表现为残气量增加^[26]。 不过该项研究没有报道FRC测值。 相反，英国ECMO试验的儿童数据显示， 与健康对照组相比， 曾接受过ECMO治疗的儿童， 其FRC测值正常， 而被随机分配至常规治疗组的患儿， 其FRC升高^[27]。 尚需开展进一步的研究以探讨ECMO对MAS患儿肺损伤的预防作用。

　　我们最近的一个队列中的其余3个亚组 (持续肺动脉高压、 败血症和其他) 的FRC_pleth和V_maxFRC均值在预期范围之内， 这与MAS患儿的测值相似。这些亚组的RV-RTC和潮式呼吸值也与MAS患儿之间不存在差异。

　　尽管受到部分亚组样本量较小的影响， 本次研究还是提供了机会， 以明确哪些呼吸功能指标能够最佳地区分各组之间的差异。 无论是直接的 (FRC_pleth)还是间接的 (FVC_p) 测量， 在英国试验和本研究中，或者是在各个诊断亚组之间， 并未发现肺容量的检测结果存在显著差异。 FRC_pleth有预期的范围^[18]， 则似乎所有组患儿的FRC_pleth都接近预期值。 相反，根据V_maxFRC评估的气道功能结果显示， 因RDS接受ECMO治疗的患儿的平均值要低于预期范围， 较大年龄患儿的平均值要低于预期范围。 由RV-RTC(FEV_0.4、 FEV_0.5、 FEV_0.4 / FVC_p和FEV_0.5 / FVC_p) 代表的其他气道功能指标也提示两组的呼吸功能较差。获自潮式呼吸的测量指标 (tPTEF / te) 在各个亚组间无显著差异。 由于tPTEF / te的低值与用力呼气流速低相关^[28]， 且不需要通过镇静或使用复杂的设备就能获得如此简单的一个指标， 因此我们在本次研究中使用了这一指标。

结 论

　　本次研究是迄今为止有关接受ECMO治疗婴儿的一次最大规模的呼吸功能随访研究。 研究结果显示， 在英国ECMO试验之后， 接受ECMO治疗的婴儿的呼吸预后在治疗1 y后仍可维持甚至有所改善。某些亚组， 即因RDS而接受ECMO治疗或在3周龄后罹患细支气管炎或肺炎的患儿， 则需要接受更长时间的ECMO的治疗， 此外他们在治疗12 mo后肺功能仍较差。 然而， 限于亚组样本量有限， 因此我们在对队列数据进行解释时需谨慎。 开展包含更大样本量、 并扩延至儿童后期以及更久的呼吸功能的随访研究是极为重要的， 可以向接受治疗患儿的父母提供信息， 同时也有助于ECMO中心的工作安排。

(王一飞 译 钱莉玲 校)

参 考 文 献

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(4):e762-e768】