儿童下丘脑功能障碍导致快速肥胖、通气不足和自主神经失调

儿童下丘脑功能障碍导致快速肥胖、通气不足和自主神经失调

Diego Ize-Ludlow, MD^a, Juliette A. Gray, BSc^b, Mark A. Sperling, MD^a, Elizabeth M. Berry-Kravis, MD, PhD^c,d,e, Jeff M. Milunsky, MD^f,g,,h, I. Sadaf Farooqi, MD, PhD^b, Casey M. Rand, BS^c and Debra E. Weese-Mayer, MD^c

^aDepartment of Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; ^bUniversity Department of Clinical Biochemistry, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, England; ^cDepartments of Pediatrics; dNeurology; ^eBiochemistry, Rush Children's Hospital, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois; ^fCenter for Human Genetics; gDepartments of Pediatrics; ^hGenetics and Genomics, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts

摘要

目的   揭示迟发性中枢性通气不足和下丘脑功能障碍综合征的表现型和潜在的候补基因特征。

方法   鉴定近3 y来转诊至Rush大学医学中心 (Rush University Medical Center) 进行临床和遗传学评估的迟发性中枢性通气不足伴有下丘脑功能障碍的患儿，对他们的医学病历卡进行复习，以确定患者的共同特征。收集血液进行遗传学检测：候补基因 (PHOX2B、 TRKB和BDNF)，高分辨率传统G-带，染色体末端着丝粒点下的荧光原位杂交以及比较性基因组杂交。在这些患儿中，有一个亚组的患儿在Rush大学医学中心呼吸生理实验室接受了检测。

结果   共鉴认出23例患有目前被称之为快速肥胖伴下丘脑功能障碍、通气不足和自主神经失调的患儿。其中15例有完整的综合医学病史，并采集血样进行了基因检测。 9例患儿在Rush大学医学中心接受了呼吸生理研究。最具特征性的表现是在出生后10 y内出现快速肥胖 (发病中位年龄为3岁)，继而出现下丘脑功能障碍，后期出现自主神经系统失调症状 (发病中位年龄为3.6岁)，接着出现肺泡换气不足 (发病中位年龄为6.2岁)。对候补基因 (PHOX2B、 TRKB和BDNF) 的检测结果显示没有突变或罕见的变异。选出2例患儿进行高分辨率染色体分析、比较基因组杂交以及染色体末端着丝粒点下荧光原位杂交检测，结果均为阴性。

结论我们从症状出现的时间以及症状谱的范围、候补基因的研究、染色体缺失和复制的筛查等方面对快速肥胖伴下丘脑功能障碍、通气不足和自主神经系统失调进行了描述。 PHOX2B序列测定的阴性结果表明，该疾病实体与先天性中枢性通气不足综合征不同。

关键词

快速肥胖 (rapid-onset obesity); 下丘脑功能障碍 (hypothalamic dys-function); 肺泡换气不足 (alveolar hypoventilation); 自主神经系统失调(autonomic nervous system dysregulation); PHOX2B基因 (PHOX2B gene); NTRK2基因 (NTRK2 gene); BDNF基因 (BDNF gene)

缩略语

PHOX2B = paired-like homeobox 2B
ROHHAD = rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation
RUMC = Rush University Medical Center
FISH = fluorescent in situ hybridization
CGH = comparative genomic hybridization
LO-CHS = late-onset central hypoventilation syndrome
HD = hypothalamic dysfunction
CCHS = congenital central hypoventilation syndrome
BDNF = brain-derived neurotrophic factor
TRKB = tyrosine kinase receptor b
NTRK2 = neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 2

Address correspondence to Debra E. Weese-Mayer, MD, Pediatric Respiratory Medicine, Rush Children抯 Hospital, 1653 W Congress Pkwy, Chicago, IL 60612. E-mail: debra_e_weese-mayer@rsh.net

　　体温控制、能量调节、心脏呼吸调节、渴感和液体平衡是人体神经系统行使的几项最原始的功能。尽管目前已知某些神经化学物质和神经解剖学因素参与了这些人体生命功能调节信号的运输，但对于基本的循环线路尚不清楚。配对样同源异形盒2B［paired-like homeobox 2B (PHOX2B)］作为鉴定先天性中枢性通气不足综合征 (CCHS) 的致病基因^[1～3] ，使人们能够探索人类某些与自主神经系统相关的祖先功能。当明确CCHS后，其他在表现方面与之存在重叠的疾病也能被识别出来。伴有下丘脑功能障碍 (HD) 的迟发性中枢性通气不足综合征 (LO-CHS) 不为人们所熟知，但该病可能与自主神经系统失调有关^[4]。 1965年，首次报道了LO-CHS / HD^[5]。 LO-CHS / HD的多样化临床表现包括如下症状群：饮食过量和肥胖、肺泡换气不足、呼吸调节的改变、体温调节失调、水失衡、痛觉降低、行为异常、斜视、瞳孔异常、高催乳素血症、青春期启动改变以及源自神经嵴的肿瘤^[5～14]。2000年， Katz等^[6]报道了1例儿童患者，并对之前所报道过的10例LO-CHS患儿进行了广泛的评价。之后又有1例CCHS的报道^[15]。

　　Katz等^[6]提出， LO-CHS / HD作为一种只在婴儿期后才出现症状的疾病实体，与CCHS并不相同。被证实为PHOX2B突变的经典病例^{[1～3,16～19]}，表现为新生儿期伴有肺泡换气不足而无原发性肺、心和神经肌肉的异常，也不存在可导致通气不足的先天性脑干病变^[20]。然而，已有越来越多地被证实为PHOX2B突变的儿童期和成人期的CCHS病例得以发现^{[16, 21～23]}，这些病例与见之于新生儿期的典型病例不同。同样，在该儿童亚型中， CCHS表现型包括自主神经系统失调^[24]伴起源于神经嵴的肿瘤[20]和内分泌异常，包括生长激素缺乏和甲状腺功能减退 (未发表的资料)。

　　LO-CHS / HD和CCHS的临床表现似乎有所重叠，不过以PHOX2B作为CCHS的致病基因时，则可以利用LO-CHS / HD与CCHS之间在基因方面的差异，来鉴别这两种疾病。此外，有两种候补基因或许可以用来解释LO-CHS / HD的表现型，编码与脑源性神经营养因子 (neurotrophin) 相关的两种分子，即脑源性神经营养因子 (BDNF) 和它的受体TRKB，两者均参与神经发育、修复和突触可塑性的维护。此外，对于伴或不伴先天性畸形 / 罕见表现型的神经认知迟缓病例，采用高分辨率染色体分析法对分裂中期染色体的数目和结果重排以及比较基因组杂交 (CGH) 分析进行评价，这有助于病因的发现以及检测小至3兆碱基 (megabases) 的染色体中间缺失和复制^[25]。

　　总之， LO-CHS / HD的表现型表明了这一疾病基因改变的实质。为了更加全面地描述LO-CHS /HD的基因表现型，我们试图： (1) 对转诊进行生理学研究或基因分析的患者确定所有符合该诊断的症状； (2) 重新命名该疾病，提高对患者的早期识别和诊治能力； (3) 提供检测建议以确诊疾病，并优化长期随访监测工作； (4) 进行候选基因分析。

方法

病例确认

　　从2002－2006年在Rush大学医学中心 (RUMC)进行临床或基因诊断的患者中鉴定出临床表现符合LO-CHS / HD的患者，并得到伦理委员会的批准。由本文的两位作者 (Drs Ize-Ludlow和Weese-Mayer)对每一位先证者的医学病历卡进行复习，以确定LO-CHS / HD的共同特征。要求逐例地进行检测或记录，以确保获得统一的临床评估结果。其中一些在RUMC接受诊治的儿童，在呼吸生理实验室中接受了检测。

初步诊断标准

　　LO-CHS / HD的诊断标准包括2岁以后出现肺泡换气不足和存在HD证据，定义为出现 ≥1种如下的表现：快速出现肥胖、高催乳素血症、中枢性甲状腺功能减退、水代谢失衡、生长激素激发试验结果未出现高峰、促肾上腺皮质激素缺乏或青春期发育延迟或性早熟。

复习医学病历

　　将获得的所有临床事件、体格检查结果、辅助检查、实验室资料、诊断和治疗资料均输入经确定的数据库中。针对就诊时的模式对该数据库进行了检验。应用Epi Info 3.3.2 (Centers for Disease Control and Prevention， Atlanta， GA) 计算身高、体重和BMI百分位数。

DNA分析

样本制备和检测程序

　　按标准程序自血样中提取DNA^[3]，筛选出PHOX2B基因的多量丙氨酸扩展突变，即CCHS的特征。如果这项标准临床试验的结果显示出每一个等位基因上20个重复丙氨酸的正常基因编码，就会获得伦理委员会的批准。在获得知情同意后测定整个编码序列以及PHOX2B及其他候补基因的内含子－外显子分界，分别按Weese-Mayer等^[3]、 Garcia-Barcelo等^[26]和Gray等^[27]描述的方法完成了PHOX2B多量丙氨酸重复基因型的测定， PHOX2B基因的序列测定以及BDNF和NTRK2基因突变的筛选 (TRKB编码的基因)。对其中一个亚组的病例进行了高分辨率染色体分析、高分辨率中期CGH和染色体末端着丝粒点下荧光原位杂交 (FISH) 的检测。

高分辨染色体分析

　　按标准操作法进行细胞收获和G带显带。按＞600条带的分辨率分析了20个中性粒细胞的中期细胞。

高分辨率中期CGH

　　将杂交前用于CGH分析的正常淋巴细胞中期染色体载玻片储存于-20℃。按Kirchhoff等[28]描述的方法进行了CGH的分析。采用CytoVisionSystem 2.72高分辨率CGH分析软件 (Applied Imaging， Santa Clara， CA) 分析了CGH杂交载玻片。使用装备集成电耦照相机的Zeiss荧光显微镜 (Photometrics，Tucson， AZ) 捕获10 ～ 15个中期细胞。计算沿染色体全长自绿色 (患者DNA) 至红色 (对照DNA) 荧光的比率。按Kirchhoff等^{[28, 29]}描述的正常病例均数作为确定标准参照间期的依据。对间期进行自动标度以适合每一例受试病例。将每一例病例的平均比值 (有99.5%的可信区间) 与具有相同可信区间的正常病例的平均比值进行比较。

末端着丝粒点下FISH分析

　　末端着丝粒点下FISH分析的DNA探针嵌板特异性结合了各个染色体臂的末端着丝粒点，按照厂家指南 (Abbott Molecular， Des Plaines， IL) 进行操作。使用装备集成电耦照相机 (Photometrics) 的Zeiss Axioskop 2荧光显微镜进行计算机辅助分析。

结果

病例鉴识

       共鉴识出23例临床特征符合LO-CHS / HD的转诊儿童。获得其中15例儿童的综合临床病历卡 (6例男孩， 9例女孩)，其中有9例在RUMC的儿童呼吸生理实验室接受了研究。由于患者的低通气不伴有能够辨识出的异常，因此转诊患儿主要来自于儿科肺科医师处。

LO-CHS / HD的表现型数据

主要临床表现

　　对15例患儿的完整综合临床病历卡进行了复习，结果发现了所有患儿都具备的许多特征，以及一些在少数患儿身上出现的少见特征。各种症状出现的年龄和频率分别见表1、 2。最多见的特征是超重 (BMI ＞95百分位) 伴快速肥胖和肺泡换气不足，发生频率依次为眼病学表现、胃肠动力失调和体温调节失调。这些表型之间的暂时关系见图1、 2。最早出现的表现是下丘脑症状 (中位发病年龄为3岁)，接着为自主神经系统症状 (中位发病年龄为3.58岁)、行为异常 (中位发病年龄为4.8岁)，然后是呼吸系统症状 (中位发病年龄为6.17岁)。全部15例患儿均有综合的临床资料。对这15例患儿的呼吸系统症状进行了复习，然后对在RUMC儿童呼吸生理实验室接受了研究和评估的9例患儿进行了报道。

HD

　　具备完整综合临床病历卡的15例患儿均有HD的依据。 12例 (80%) 的始发症状是快速肥胖，在很小的时候就开始了 (图3所示为具备生长资料的患儿的BMI曲线)；余下3例患儿的始发症状为高钠血症(n = 2； 13%) 或多饮 (n = 1； 6%)。第二位最常见的下丘脑症状是13例 (86%) 患儿的水平衡失调，最常见的表现是高钠血症 (n = 7； 46%)，导致其中6例被诊断为尿崩症但尿浓缩试验为阴性。尽管7例中6例被诊断为尿崩症患者在使用去氨加压素后症状得到了改善，但按最低日需量给予的水摄入量使得7例患儿的高钠血症都消失了。 4例 (26%) 患儿罹患低钠血症 (2例被归为暂时性抗利尿激素分泌过多综合征， 1例与使用卡马西平之间存在短暂的关联)。

        9例 (60%) 患儿完成了生长激素激发试验：所有病例均产生＜10 ng / mL的最大生长激素反应，通常被认为是生长激素缺乏的证据。尽管有4例患儿显示为生长速率减缓，但4例中有3例身材矮小，即低于第5百分位。虽然9例中有6例接受了生长激素的治疗，但没有证据表明BMI得到了改善。经过严格的饮食控制和运动训练以后，有1例患儿的BMI得到了显著的改善，但临床表现并未出现明显好转。 HD其他的突出特征是高催乳素血症 (n = 7；46%)、甲状腺功能减退 (n = 5； 33%)、肾上腺功能减退 (n = 4； 26%) 和青春期发育变化 (n = 4；26%)。

呼吸系统表现

　　在15例具备完整临床病历资料的患者中，有9例 (60%) 发生过心跳呼吸骤停。在这9例中有4例在心跳呼吸骤停之前有过呼吸控制异常，表现为2例患儿睡眠时血红蛋白去饱和， 1例清醒时发绀发作， 1例发生梗阻性呼吸暂停。这些表现均发生在心跳呼吸骤停前数日至数月期间。 15例中有8例出现阻塞性睡眠呼吸暂停， 2例发生于中枢性通气不足之前。所有15例患儿均有肺泡换气不足；同时在进行初始评估时，有5例 (33%) 患儿也发生了阻塞性睡眠呼吸暂停。 7例 (47%) 患儿需要接受24 h /d的人工通气，其余患儿需在睡眠过程中接受呼吸支持。呼吸支持为： 7例 (47%) 行气管插管机械通气， 8例 (53%) 行双相气道正压面罩通气。需要接受24 h人工通气的患者，其呼吸系统表现出现得更早，中位年龄为3.8岁；与之相比，仅在睡眠过程中需要接受呼吸支持的患儿，中位年龄为7.8岁(P = 0.03， Mann-Whitney检验)。这两组患儿在HD或自主神经系统失调方面的临床表现比较无差异。

　　在RUMC儿童呼吸生理实验室接受检测的9例患者，在温控室内分别接受了清醒和睡眠状态下的评估。清醒时有9例患儿在进行自发性呼吸时相对表现为气促，与血红蛋白饱和度和呼气末二氧化碳浓度均无关［x_±s呼吸频率： (34±13) 次 / min］。所有9例患儿均被证明存在肺泡换气不足，伴清醒时不同程度的高碳酸血症［x_±s呼气末二氧化碳浓度： (56±7) mm Hg］和低氧血症［x_±s血红蛋白饱和度： (89±6) %］。 9例儿童在非快速眼动睡眠相均出现自发性呼吸过程中的肺泡换气不足，但面对内在的高碳酸血症［x_±s呼气末二氧化碳浓度： (62±13) mm Hg］和低氧血症［x_±s血红蛋白饱和度： (75±17) %］时，没有一例患儿出现呼吸频率或呼吸深度的增加。没有一例患儿在处于人工通气支持下的快速眼动睡眠期时，在机械通气 /双相气道正压通气频率外又增加了“额外呼吸”。 9例中有1例在进行睡眠自发性呼吸试验时出现阻塞性睡眠呼吸暂停。 9例中有2例患儿被报告说像是“优秀的游泳运动员”，父母声称他们在游泳时出现了发绀。

　　在RUMC接受研究的9例儿童中，有5例在清醒时能进行自主呼吸，但其中2例由于存在明显的低通气而需接受补氧治疗。 9例中有4例接受了气管造口术，并且24 h / d给予机械通气。采用正压通气模式，使氧合作用 (血红蛋白饱和度 ≥95%) 和换气 (呼气末二氧化碳浓度为35 ～ 45 mm Hg) 达到最佳。 9例中有5例在整个睡眠过程中按自发性定时模式接受了双相气道正压通气面罩通气； 2例由于在清醒时发生了更为严重的通气不足和需氧量的增加，因此面罩换气已不能满足其需求，而接受了气管切开。

自主神经失调

　　15例具备综合临床资料的患者均表现为自主神经失调症状。最常见的是眼病学异常，见于13例(86%) 患儿。 8例患儿出现瞳孔功能障碍 (主要是光反应改变)， 7例斜视； 4例则两者皆有。 2例中各有1例出现向上凝视和视性眼阵挛，流泪、眨眼增多、动眼失用和上睑下垂各1例。

　　10例 (66%) 患儿出现胃肠道动力异常，最常见的是便秘 (5例) 和久泻不止 (4例)。 2例长期腹泻者出现直肠脱垂； 2例便秘者同时存在胃食管反流。11例 (73%) 患儿出现体温失调，表现为发作性体温过高或过低。 5例 (33%) 患儿发生源自神经嵴的肿瘤， 3例为成神经节细胞瘤， 2例为神经节瘤。这些肿瘤是在中位年龄2.4岁 (范围为0 ～ 9岁) 时被诊断出来的，均出现在HD和通气不足之后。发现3例胸部肿瘤， 2例腹部肿瘤。

发育障碍

　　15例具备综合临床资料的患者中有3例 (20%)出现发育迟缓， 1例在出现通气不足之前就已被发现。 1例在发育迟缓后获得了诊断，为轻度智能低下。另有3例 (20%) 出现发育倒退， 1例发生在出现通气不足之前， 2例出现在通气不足之后。在出现发育倒退的患儿中， 1例被诊断为全身性发育迟缓、注意力缺陷 / 多动障碍和Asperger’s综合征。

行为障碍

　　15例患儿中有8例 (53%) 存在行为障碍， 2例被诊断为抑郁症，其中1例伴有Tourette’s综合征、强迫症和精神病发作。

其他发现

　　迄今为止的其他发现包括：在15例患儿中有1例死亡 (发现时患儿与呼吸支持系统连接脱离，发绀，脉搏微弱，复苏失败)。 2例在心跳呼吸骤停前发现了头颅MRI的异常 (自愈性Rathke’s裂隙囊肿以及脑桥中脑低信号)。 5例 (33%) 在经历过心跳呼吸骤停后，发现了头颅MRI的异常 (2例为基底节低信号以及脑桥和中脑低信号；额叶、顶叶和枕叶缺血性损伤以及部分性空蝶鞍各1例)。 5例 (33%)在最初获诊时存在全身性强直阵挛性发作，或之后合并低氧血症发作。 1例属典型发作，无法再进行口头交流。

        其他一些共同特征见表1。之前未曾提到的、仅仅是在个别病例中发现的异常表现，也在表1、 2中予以列出。

遗传学检测

检测组

　　对鉴识出的23例患者中的15例进行了临床PHOX2B的检测，其中11例进行了PHOX2B的测序以查找TRKB和BDNF。我们对2例患儿进行了高分辨率染色体分析、 CGH和染色体末端着丝粒点下FISH的检测。

PHOX2B

　　受检的LO-CHS / HD表现型儿童均无CCHS相关PHOX2B的突变。

TRKB和BDNF

　　在这些病例中，我们没有发现NTRK2或BDNF编码区出现新的或者罕见的变异。 11例中有2例属于之前已报道过的共同BDNF多态性Val66Met (rs6265) 杂合子，反映了这一群体中的预期频率^[30～33]。

高分辨率染色体分析、 CGH和染色体末端着丝粒点下的FISH检测

　　被选出进行高分辨率染色体分析、 CGH和染色体末端着丝粒点下FISH检测的2例患儿的结果均为阴性。

其他检测

　　有5例 (33%) 在既往的Prader-Willi综合征 (DNA甲级化) 检测中结果为阴性； 1例患儿的DiGeorge综合征相关染色体22q11.2微小缺失检测结果为阴性。有4例患儿接受了染色体核型分析，结果均正常。

讨论

　　在对综合临床病历卡资料进行系统分析的基础之上，结合之前报道过的案例^[6]，以及我们得出的LO-CHS / HD与CCHS综合征在遗传学分面的区别，我们提出了这一疾病实体的临床特征：快速肥伴的HD、通气不足以及自主神经失调 (ROHHAD)。这些病例的一个显著特征是出生后最初2 ～ 4 y表现正常，随后突然出现HD，表现为快速的体重增加和幼年肥胖，继而出现自主神经失调以及通气不足。出现自主神经失调的年龄存在很大差异，出现HD和通气不足之间的时间间隔也存在很大差异。如果这一情况未能得到及时的鉴别和正确的处理，那么肺泡换气不足是可以致命的，例如本组病例发生心跳呼吸骤停的高比例或导致了潜在的病态。这些病例的临床处理过程包括详细的生理学评估：基线综合评估；下丘脑－垂体轴评估以决定何时需给予替代激素的治疗；在清醒和睡眠状态下呼吸生理功能的评估；胸、腹部的MRI或CT扫描筛查以发现神经嵴肿瘤 (神经节瘤或成神经节细胞瘤)。由于对水代谢平衡的本质不甚了解，因此推荐开展正规的禁水试验，测定精氨酸加压素的水平。开展脑影像学检查以排除与颅内病变相关的下丘脑垂体异常。在进行临床评估时应当了解的是，有些病例的临床特征可能无法用更为常见的疾患予以解释，例如许多病例被归类为尿崩症，然而更为确切的诊断应是渴感减退性高钠血症以及可能的部分性尿崩症。另一个例子是，这些病例在生长激素激发试验结果未出现高峰的情况下就接受了激素替代疗法的治疗。尽管生长激素轴可能出现异常，但从生长模式来看临床表现可能并不明显；此外，严重肥胖可导致生长激素激发试验无法引出高峰值^[34]。

　　现有资料已能让我们对这一综合征的特点进行详细描述，包括最初的临床表现和典型的病程，以前从未报道过的、见于该综合征的心跳呼吸骤停的高发生率。进行更为详尽的临床特征的描述以及获得更大规模的数据库，有助于明确病因、提高诊治水平，以及对一些最基础的、重要的、神经功能方面的正常生理学过程有更透彻的了解。利用这些特征，可以对未来的候选基因分析提供指导。尽管在ROHHAD患儿中可以见到CCHS表现型的某些特征，但ROHHAD患儿的受累范围更为广泛，提示在自主神经系统分化或发育过程中存在更为接近的或不同的遗传途径的缺陷。 ROHHAD患儿无PHOX2B突变这一点确立了这是一种本质不同的疾病实体。

　　根据动物实验发现的表现型， BDNF / TRKB信号系统可能是形成ROHHAD患儿数项特征的合理的可能途径。首先， BDNF缺陷小鼠的呼吸控制存在缺陷^[35]。事实上，已知BDNF在控制呼吸神经元群的发育和维持中起着重要的作用^[36]。神经营养因子信号发布也与痛觉相关感觉神经元的发育和功能有关。编码TrkB的Ntrk2的纯合子无效突变对于啮齿类动物来说是致命的。然而，在出生后的最初数周内，对幸存的Ntrk2^-/-鼠用锐针刺触须区域无反应^[37]。此外， TRKB和BDNF与摄食和体重调节有关。表达24%正常TrkB水平的TrkB-次形态(hypomorphic) 鼠出现摄食增加，并发生肥胖^[38]，Bdnf-杂合子 (基因) 敲除鼠和出生后大脑条件性Bdnf缺失鼠也存在同样的临床表现^{[39, 40]}。在1例严重肥胖和饮食过量并伴有noci-ception受损的患者身上发现了NTRK2的功能缺失性突变^[41]。然而，在ROHHAD患儿中未能识别出BDNF和NTRK2的突变，提示病变的编码基因和途径可能不同。

　　高分辨率的、传统的、 G-带和染色体末端着丝粒点下FISH法是评估特发性智力发育迟缓患者的标准方法^[42]。应用染色体末端着丝粒点下FISH法评估基因丰富的尾端，以发现伴或不伴其他异常的智力发育迟缓患儿的染色体重排^{[43, 44]}。已证明利用高分辨率的中期CGH能检测出小至3兆碱基的染色体中间缺失和复制^[25]。应用这种多方法途径对2例特殊病例进行筛查，在技术限度条件下，可有效地检测出的数量和隐藏的染色体结构重排。详细的表型分型以及对新的与神经系统的自主和内分泌功能相关的途径的认识，将引导我们对这一综合征的遗传基础的了解。

　　由于ROHHAD累及的器官范围较广，因此初诊医师可能是一名儿内科医师、内分泌科医师、肺科医师、肿瘤科医师或其他儿科专业的专科医师。如果没有考虑到ROHHAD这一诊断，那么灾难性的一幕可能就会上演，正如之前报道过的许多病例一样。我们期望，如果一名儿科医师或儿科专业的专科医师注意到患儿在2岁后快速发生肥胖以及出现自主神经失调症状，就应将这名患儿进行转诊，以接受广泛的呼吸生理和内分泌学检测。同样，父母在观察到孩子在长时间游泳后或在憋气竞赛时出现发绀，即应引起重视，应将快速肥胖儿带至儿科呼吸生理实验室以接受评估，并请内分泌科医师检查病情。肺科医师在治疗临床符合ROHHAD表现的病例时，应积极评估患儿的呼吸功能，一旦疑及ROHHAD就应将患儿带至儿科呼吸生理实验室以接受清醒和睡眠状态下的呼吸功能的综合检测，以尽早明确诊断。一旦确诊为ROHHAD，必需每3 ～6 mo进行系列研究，确保患儿在清醒和睡眠状态下维持最佳的氧合作用和通气，目标为氧合血红蛋白饱和度 ≥95%，呼气末二氧化碳值为35 ～ 45 mm Hg。早期给予通气支持、受到经过良好培训的家庭的护理、连续的脉搏血氧测定、睡眠中和清醒时呼气末二氧化碳的测定以及密切随访，可使患儿的通气护理达到最佳。对ROHHAD患儿，还应尽力筛查是否存在源自神经嵴的肿瘤，每12 ～ 18 mo进行一次胸、腹部的影像学检查。如果在10 y中未发现肿瘤，影像学检查可减少为1次 / 2 y。我们希望通过详尽的临床描述、提供能够反映这一综合征主要特征的命名以及治疗指南，从而便于大家更早地识别这一综合征，并给予恰当的治疗，同时描述这一综合征的分子机制。

(邱鹏玲译孙道开校)

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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(1):e179-e188】