新生儿肾静脉血栓：1992－2006年英文文献综述

Keith K. Lau, MD^a, Jayson M. Stoffman, MD^b, Suzane Williams, MD^c, Patricia McCusker, MD^b, Leonardo Brandao, MD^c, Sanjay Patel, MSc^d, Anthony K.C. Chan, MD^d for the Canadian Pediatric Thrombosis and Hemostasis Network

^aDepartment of Pediatrics, University of California, Davis, California; ^bDepartment of Pediatrics, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada; ^cDepartment of Pediatrics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; ^dDivision of Hematology/Oncology, Department of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

摘 要

　　肾静脉血栓是一种发生于具有各种危险因素新生儿的并发症， 受累肾脏的预后较差。 既往以来， 抗凝和溶栓治疗得到了改进， 并在一些观察性试验中取得了成功。 然而， 至今仍缺少相关的前瞻性对照研究以及新生儿肾静脉血栓治疗的循证医学指南。 为此， 我们回顾性复习了近15 y来有关新生儿肾静脉血栓的所有英文文献。 使用关键词“renal vein thrombosis”和“neonates”在PubMed和Cochrane图书馆 (Cochrane Library) 中共搜获13篇病例系列研究，共计271例患儿。 我们从每一项研究中提取相关数据以进行分析。 在过去15 y中， 报道的新生儿肾静脉血栓以男性患儿为主 (67.2%)。70%以上的患儿为单侧肾静脉血栓， 以左侧多见 (63.6%)。 43.7%累及下腔静脉， 14.8%与肾上腺出血相关。 40%患儿仅仅接受了保守支持治疗。 在接受抗凝治疗的患儿中，分别有21.6%和20.7%单独接受了普通肝素或低分子肝素的治疗。 单独接受溶栓治疗的患儿占11.2%。 只有一小部分患儿单独接受了抗凝血酶 (1.7%) 或华法林 (0.9%) 的治疗， 或接受了外科干预 (0.3%)。 大部分的受累肾脏发生了萎缩(70.6%)。 研究期间共有9例患儿死亡， 死因均与肾静脉血栓无关。 目前尚无法提出有关肾静脉血栓治疗的循证医学建议， 因此， 还需要开展多中心合作的前瞻性研究来寻求新生儿肾静脉血栓的最佳治疗方案。

关键词

肾静脉血栓 (renal vein thrombosis); 综述 (review); 新生儿 (neonates)

缩略语

RVT = renal vein thrombosis
LMWH = low molecular weight heparin

Address correspondence to Anthony K.C. Chan, MD, McMaster University, Department of Pediatrics, Division of Hematology/ Oncology, Room 3N27, 1200 Main St W, Hamilton, Ontario, Canada L8N 3Z5. E-mail: akchan@mcmaster.ca

　　由于尚缺乏以人群为基础的大样本流行病学研究， 因此目前仍难以确定新生儿肾静脉血栓 (RVT) 的确切发病率。 根据一个大型国际病例注册机构的报道， 新生儿重症监护室患儿中的RVT发生率为0.5 / 1 000^[1]。 而近期德国的一项研究结果显示， 有症状的RVT在新生儿中的发生率至少为2.2 /100 000例活产婴儿^[2]。 自从10 y前Andrew和Brooker^[3]发表了系统而详尽的有关儿科肾脏疾病止血机制异常并发症的综述以来， 又有数篇有关新生儿RVT的病例系列和病例报道已经发表。 为此， 我们回顾了近15 y来与新生儿RVT相关的英文文献，对现有的新生儿RVT资料进行分析和检验， 旨在评价当前治疗策略的效果， 并探讨可能提高新生儿RVT诊治效果的方法。

方 法

　　我们以“renal vein thrombosis”和“neonates”作为关键词， 以英文文献和研究对象限于人类为搜索的限制条件， 对美国国立医学图书馆PubMed数据库进行了检索。 同时， 还检索了Cochrane中心对照试验登记站 (Cochrane Central Register of Controlled Trials) 和Cochrane系统评价数据库 (2006年第4期)。 我们收集了1992年1月－2006年12月所有用英文发表的新生儿RVT病例报道和系列病例文献， 剔除了未报道实际病例而仅讨论了与新生儿RVT相关的文献以及报道病例数 ≤2例的文献。 由于并不是每一项研究都能清楚地阐述RVT的诊断标准， 因此我们无法详察每一个病例的诊断准确性。

　　提取各项研究的数据， 输入Excel电子表格(Excel； Microsoft， Redmond， WA) 以作进一步的分析。 由于各项研究的设计以及所使用的方法学不尽相同， 因此一些研究无法提供本次分析计划所需的全部信息。 为此， 我们仅采纳了研究中被确实描述过的数据； 如果某一项检验结果在实际研究中并未提及， 则将该项检验的结果定为未知。

结 果

　　利用上述的检索策略共搜获77篇文献， 其中共剔除64篇文献。 37篇由于病例数 ≤2例而被剔除^[4～40]； 1项1-800-NO-CLOTS登记站报道的系列病例^[41]由于所含病例可能与其他报道中的病例发生重复而被剔除； 另一项包括23例患儿的病例系列报道^[42]因为其中有4例病例是在新生儿期之后发病的， 且其数据在进行累计分析中未能去除， 因此也被剔除。 结果共有13篇病例系列报道被我们采纳并进行了分析^{[1, 2, 43～53]}。 所有病例均附有经超声证实RVT的客观证据。

患者特征

　　表1描述了本篇综述所采纳的研究报告。 共纳入271例新生儿， 以男性为主［67.2% (127 / 189)］。图1为RVT发生的时间。 虽然所有患儿均在出生后1 mo内被诊断为RVT， 但并非所有研究都提供了确切的发病时间。 对提供上述信息的研究进行分析，结果分别有7.3% (6 / 82)、 67.1% (55 / 82) 和25.6%(21 / 82) 的新生儿在宫内、 出生后3 d内和3 d后发病。 大部分患儿均为足月儿［71.3% (97 / 136)］。

就诊时的临床表现

　　70.3% (173 / 246) 的患儿为单侧RVT； 其中63.6%(63 / 99) 累及左肾。 图2描述了患儿的临床表现。43.7% (90 / 206) 的患儿的血栓扩展至下腔静脉。 14.8%(31 / 210) 的患儿发生肾上腺出血。 由于大部分研究为病例系列报道而非个案报道， 因此我们无法对每一项临床特征以及其与结果之间的相关性进行单独分析。 31.9% (69 / 216) 的患儿存在包括窒息在内的围生期危险因素。 此外， 患儿还存在其他已知的危险因素， 例如母亲罹患糖尿病［8.1% (17 / 210)］和脱水［1.5% (3 / 206)］。 虽然所有患儿均经超声检查证实为RVT， 但其中大部分的患儿还具备了RVT 3大主征中至少1项主征： 肉眼血尿［56.2%(73 / 130)］； 可扪及腹部肿块［45.4% (83 / 183)］；血小板减少［47.5% (85 / 179)］。

促血栓形成高危因素

　　并非所有研究均收集了存在于患者身上的促血栓形成高危因素相关资料。 1996年以前， 唯一被报道过的促血栓形成高危因素为狼疮抗凝物质。 此后， 一些研究开始着手筛查其他一些促血栓形成高危因素， 包括蛋白C、 蛋白S、 血浆抗凝血酶Ⅲ活性、 脂蛋白 (a)、 凝血因子Ⅴ Leiden突变、 凝血酶原基因突变以及亚甲基四氢叶酸 (MTHFR) 不耐热突变。 在接受促血栓形成高危因素检测的RVT患儿中， 有53% (79 / 149) 至少有1项危险因素。 有一项研究报道了血栓栓塞事件的复发率^[47]， 其随访时间中位数为4 y (范围： 0.6 ～ 15 y)。 RVT患儿中有6.8% (4 / 59) 再次发生血栓， 4例中有3例发生在青春期。 所有4例患儿均存在至少1项促血栓形成高危因素。

治疗方法

　　在我们检索获得的13篇文献中， 有10篇包含了RVT治疗方面的资料。 图3描述了患儿接受的不同治疗方法。 39.7% (92 / 232) 仅接受了支持治疗；21.6% (50 / 232) 和20.7% (48 / 232) 分别仅接受了普通肝素和低分子肝素 (LMWH) 的治疗； 略高于11%［11.2% (26 / 232)］的患儿接受了溶栓治疗； 少数患儿仅接受了抗凝血酶［1.7% (4 / 232)］或华法林［0.9% (2 /232)］的治疗， 或需接受外科干预［0.3% (9 / 232)］； 近4%［3.9% (9 / 232)］的患儿接受了联合治疗， 包括肝素、 溶栓药、 华法林和浓缩蛋白C。

结果

　　各项研究对肾脏结果的报道并不一致。 无论接受何种治疗， 在最后的随访中， 发现有70.6% (156 /221) 的受累肾脏存在不可逆的损害； 在接受普通肝素 / 低分子肝素治疗或支持治疗的患儿中， 分别有75.3% (61 / 81) 和72.5% (45 / 62) 的受累肾脏发生萎缩(表2)。 尽管由于慢性肾功能不全的定义不尽相同，且常常缺少具体的说明解释， 但仍有8例患儿［3.0%(8 / 271)］需接受慢性肾脏替代治疗和肾移植。 在这8例新生儿中， 有4例为双侧RVT， 另4例没有描述肾脏受累程度。

　　13项研究中有7项提供了高血压的随访资料：19.3% (27 / 140) 的患儿有持续性血压升高。 研究还提供了120例患儿受累肾脏的资料： 18.9% (14 / 74)单侧肾脏受累的患儿和21.7% (10 / 46) 双侧肾脏受累的患儿有顽固性高血压 (表3)。

　　
　　共9例患儿死亡， 且均与共存疾病相关， 例如3例新生儿为呼吸衰竭， 1例为多器官衰竭， 另1例为败血症 / 脑膜炎。 其他死亡病例的死因在文献中未被提及。

讨 论

　　RVT是婴儿期最常见的与插管无关的血栓栓塞性疾病， 主要发生于新生儿^[3]。 尽管已有许多有关该病的综述文献， 但仍缺少相关的循证医学诊疗指南。 在本次研究中， 我们回顾性分析了过去15 y中所有报道了2例以上RVT病例的英文病例系列文献，旨在搜集来自于不同资料中的累积经验， 以评价目前新生儿RVT的治疗策略， 并为今后新生儿领域的研究提供方向。

　　早些时候的一篇综述包括了268例RVT儿童， 其中212例为新生儿， 结果显示男性和女性的发病率相似， 左肾和右肾的受累率相等^[3]。 然而， 正如本综述所观察到的结果一样， 其他研究也发现患儿均以男性为主， 但是目前尚不能确定这是否代表了RVT在人口统计学上的变化。 在我们的研究中， 双侧RVT的发病率为29.7%， 在更早的综述中， 报道的发病率为24%。 早产儿被认为是发生RVT的高危人群， 我们发现28.7%的患儿胎龄 ＜36 wk。 尽管经典的RVT“三联征” (肉眼血尿、 腹部肿块、血小板减少) 已获得了认可， 但并非在就诊时就一定能够见到。 最近， Winyard等[44]发现， 仅有23.5%(5 / 21) 的患儿就诊时表现为“三联征”。 围生期窒息、 脱水和母亲罹患糖尿病是已被确定的RVT危险因素。 然而， 我们发现只有不到1 / 3的患儿有围生期窒息史， 发生脱水以及母亲患有糖尿病的患儿则更少。

　　遗传性促血栓形成高危因素可能在新生儿RVT发病中起着一定的作用， 已有学者建议^{[24, 25]}对已知的促血栓形成高危因素进行常规筛查。 我们发现53% (79 / 149) 的被调查患儿存在1个或更多的促血栓形成高危因素。 最近一项针对301例患有各种自发性血栓栓塞性疾病儿童的研究发现， 21.3%的患儿在停用预防措施后发生复发， 复发时间的中位数为3.5 y^[54]。 在症状复发的患儿中， 有48.4%存在1项促血栓形成高危因素， 46.9%的患儿存在 ≥2项高危因素。 因此， 学者认为有必要对有症状的血栓栓塞性疾病患儿进行促血栓形成高危因素的筛查。然而， 本综述中的一项研究^[47]发现， 仅有6.8% (4 /59) 的新生儿发生血栓复发， 在4例中有3例复发于青春期。 另一项研究在具有促血栓形成高危因素的患儿中， 没有发现一例新生儿期后血栓复发的病例。 该研究的随访时间中位数为3.7 y (范围： 0.5 ～20.2 y)^[45]。 由于目前没有资料可证实在RVT新生儿中常规进行促血栓形成高危因素的筛查能够降低复发风险， 所以也就没有证据可支持在RVT新生儿中常规进行促血栓形成高危因素的筛查。

　　超声检查是一种有效而方便的诊断RVT的临床手段。 RVT在超声图像上的特征包括肾脏增大以及肾皮质和髓质分界不清或消失， 有时可见钙化以及血栓延伸至肾外直至下腔静脉。 利用超声检查还能判断预后。 Winyard等^[44]报道， 肾脏长度与预后呈负相关。 多普勒研究在检测肾静脉分支及其侧支循环血管的血流阻力和血流缺失上尤其有价值。 虽然主肾静脉及其分支的血流可能正常， 但肾内小静脉内血栓可引起肾动脉血流阻力升高。 瘢痕形成及萎缩是大家熟知的受累肾脏RVT后的特征， 可以通过放射性核素扫描予以评估。

　　已有学者提出应用肝素来治疗新生儿RVT， 尤其是针对双侧RVT累及下腔静脉的病例^[3]。 最近，观点更趋向于应用低分子肝素而非普通肝素。 然而， 仍有几乎40%的患儿仅接受了支持治疗。 我们的研究结果显示， 新生儿RVT的治疗在不同医疗中心内存在很大差异， 目前仍缺少相关的循证医学指南。 资料显示， 接受支持治疗和肝素治疗的患儿的肾脏结果相似， 发生肾脏萎缩的比例也相似^[1]。新生儿RVT常可导致不可逆性的损伤， 而抗凝治疗可能对远期预后无影响。

　　尽管目前在新生儿RVT的治疗方面尚无统一意见， 但该病的治疗应由一个包括新生儿科、 放射科、 血液科以及肾脏科医师在内的多学科综合小组来承担。 在疾病的急性期， 需要在肾脏科医师的协助下维持患儿的水、 电解质平衡， 尤其是在发生急性肾功能衰竭需要接受肾脏替代治疗时。 在决定是否需要以及何时进行抗凝或溶栓治疗时， 应征求血液科医师的意见。 疗效评估则应由包括放射科医师和超声检查医师在内的临床小组来共同进行。

　　必须密切随访RVT患儿的肾脏并发症， 例如高血压、 肾脏萎缩、 肾功能丧失以及慢性肾功能不全。 在本次综述中， 许多文献对患儿结果的报道并不完全， 随访时间和对慢性肾脏病的定义也各不相同。 有1 / 5的患儿发生迁延性高血压， 8例 (3.0%)患儿需接受长期透析或肾移植治疗。 由于治疗方法和预后评估方法不尽相同， 因此我们还不能得出不同治疗策略对长期预后影响的结论。

　　在报道中， 有9例患儿死亡， 死因均与RVT无关。 10 y多前， 一个大型国际注册机构[1]报道的各种原因所致儿童血栓栓塞性疾病的死亡率为5%。在我们的研究中， RVT新生儿的死亡率为3.3% (9 /271)。

　　尽管我们回顾性总结了近15 y来所有各中心的有关RVT的数据， 但我们仍然无法对目前的治疗策略提出任何循证的医学建议。 由于RVT发病率低，患者人数有限， 因此在单个中心内进行随机对照研究似乎是不可行的。 然而， 我们认为开展具备统一治疗和长期随访标准方案的前瞻性多中心研究应该是可能的， 并且也是可行的。

结 论

　　我们的研究结果显示， 新生儿RVT的治疗策略是多样的， 且该病可能存在人口统计学方面的变化。 对于大部分的RVT新生儿而言， 其受累肾脏的结局仍不能令人满意。 目前， 仍不可能提出新生儿RVT最佳治疗方案的循证医学建议， 但是开展具备统一治疗标准和长期随访标准的前瞻性多中心研究是可行的， 而且应该尽快予以实行以期找出新生儿RVT的最佳治疗策略。

(蒋思远 译 曹云、邵肖梅 校)

参 考 文 献

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【英语原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(5):e1278-e1284】