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甲型肝炎疫苗推荐书
Committee on Infectious Diseases
摘 要
自1995年甲型肝炎 (甲肝) 疫苗获得许可以来， 美国儿科学会与美国疾病控制和预防中心一直在对儿童进行甲肝疫苗的接种。 1996年， 居住在甲肝发病率最高地区的儿童被列为疫苗接种对象。 至1999年， 该计划得到推广， 接种对象扩展为历史上甲肝发病率高于全国平均发病率的州、 县 ≥2岁的儿童。1999年的计划取得成功： 在美国， 与以往报道相比， 甲肝目前的发病率最低。 地区、 种族和人种在发病率方面的差异消失了。 实行免疫接种后， 成人甲肝发病率显著降低， 提示预防接种产生了很强的群体免疫效果。 2005年， 美国食品和药品管理局 (FDA) 将接种甲肝疫苗的最小年龄从24月龄降为12月龄， 如此有利于将甲肝疫苗整合入推荐的儿童免疫接种程序之中。 为了进一步推行新增疫苗接种计划， 美国儿科学会根据美国疾病控制和预防中心认可的疫苗接种程序， 推荐对各州12 ～ 23月龄儿童常规接种获得食品和药品管理局批准的甲肝疫苗。 有资料显示甲肝疫苗可与儿童时期其他疫苗同时接种，不会降低其免疫原性。 已证明甲肝疫苗安全性极好。 两种甲肝疫苗即Havrix (GlaxoSmithKline， Rixensart， 比利时) 和Vaqta (Merck & Co Inc，Whitehouse Station， NJ) 在获得批准前的临床试验中， 不良事件发生率较低， 发生的不良反应轻微， 持续时间 ≤1 d。 对甲肝疫苗或对其中某种成分有严重变态反应的人群禁忌接种。 甲肝疫苗属灭活产品， 因此免疫功能低下人群也可接种而无需特殊防范。 尚无甲肝疫苗在孕妇中使用的资料， 由于该疫苗不是活疫苗， 因此， 其对于母亲和胎儿的危险性极低， 甚至没有危险。
美国儿科学会的所有政策声明在公布5年后自动失效， 除非在此时限内予以重申、 修订或撤消。
关键词甲型肝炎 (hepatitis A); 免疫法 (immunization); 预防(prevention); 流行病学(epidemiology); 儿童 (child)
缩略语FDA = Food and Drug Administration
CDC = Centers for Disease Control and Prevention
ELU = enzyme-linked immunosorbent assay units
VAERS = Vaccine Adverse Event Reporting System
QALY = quality-adjusted life-year
背景和推荐原因本文旨在向美国儿童推荐普遍接种甲型肝炎 (甲肝) 疫苗，并阐述推荐原因。 实行普遍接种的原因基于如下几点考虑。 在进行甲肝疫苗接种前的15 y(1980－1995年) 中， 美国每年约有30 000例有症状的甲肝病毒感染 (疾病)[1]。 考虑到漏报及幼小儿童中大量的无症状感染， 故实际病例数约为300 000例 /y[1]。 美国食品和药品管理局 (FDA) 先后认证了两种灭活甲肝疫苗： 1995年的Havrix (GlaxoSmithKline， Rixensart， 比利时) 和1996年的Vaqta (Merck & Co Inc， Whitehouse Station， NJ)。 最初认证的疫苗被限用于 ≥2岁的儿童。 随着甲肝疫苗的出现，甲肝成为美国最常见的可被疫苗预防的传染病之一。
1996年， 美国疾病控制和预防中心 (CDC) 和美国儿科学会为甲肝疫苗的使用提供了指南[2, 3]。 作为新增的策略， 推荐对甲肝感染的特殊高危人群进行甲肝疫苗接种： 包括居住地或周围地区为高甲肝发病率或发生过甲肝周期性暴发的地区 ≥2岁的儿童，慢性肝病人群， 男性同性恋者， 违禁药物使用者，甲肝感染高风险职业者[2]。 尽管已经实施了该项策略的初始部分， 甲肝依旧是报道频率最高的可被疫苗预防的疾病之一， 1996年报道了23 000例病例(图1)。 1999年CDC将甲肝免疫计划扩展为对1987－1997年甲肝发病率持续高于美国全国平均发病率的州、 县的儿童[4]进行疫苗接种。 其中有11个州的甲肝发病率至少是美国平均发病率的2倍 (≥20 /100 000)， 推荐对该地区 ≥2岁的儿童进行免疫接种， 此外建议对另6个州 (10 ～ 20 / 100 000) 的儿童可考虑进行疫苗接种[4]。
随着1999年免疫计划的实施， 美国甲肝发病率降至历史最低水平。 与1996年实施免疫接种前相比， 2003年的甲肝发病率降低了76% (图1)[5]。 实行甲肝疫苗接种前， 年幼儿童、 美国印地安人 / 阿拉斯加州土著人及西班牙裔的发病率最高 (图2、 3)[5]。然而， 自1999年起， 不同的年龄、 种族、 宗教信仰在发病率方面的差异几乎消失了 (图2、 3)。2003－2004年， 居住在1999年未推荐进行甲肝免疫接种的州 (未免疫州) 的18 ～ 39岁男性的甲肝发病率最高。
随着对儿童进行甲肝疫苗接种， 成人的甲肝发病率也显著降低， 提示此免疫计划有很强的群体免疫效果[6]。 以色列也有类似报道， 18 ～ 24月龄儿童接受常规甲肝免疫接种后2 y内， 全国成人甲肝发病率降低90%[7]。 这些资料表明， 针对年幼儿童的甲肝疫苗接种可显著降低其余人群的发病率。
1999年临时免疫计划的成功提供了一个机会，即开始考虑在美国对婴儿普遍进行疫苗接种。 至2005年， FDA批准对12月龄的儿童接种甲肝疫苗，并允许将其加入推荐的早期儿童免疫接种计划之中。随后， CDC也推荐对所有 ≥12月龄的儿童常规进行甲肝疫苗接种， 无论其居住在哪一个州[8]。 甲肝疫苗与其他常规使用的疫苗联合使用后， 未发生疫苗诱导的免疫性受损， 由此也支持将甲肝疫苗整合入儿童期常规免疫接种计划之中。 此外， 美国各地区、 种族、 年龄组的发病率相等， 没有理由执行临时免疫接种策略。 将该计划推广至全美国的婴儿以进行常规甲肝免疫， 不仅可进一步降低美国全国的甲肝发病率， 也可能最终消灭美国本土的甲肝感染。
流 行 病 学
发病和流行
甲肝病毒呈全球性分布， 流行情况随各地区卫生条件的不同而有较大变化。 在居住拥挤、 清洁水使用受限和污水处理系统不够的地区， 甲肝感染多发生于幼小儿童。 多数幼儿感染甲肝后无症状，因此世界高流行地区的甲肝发病率低。 虽然血清阴性的成人易于感染甲肝病毒并会发病， 但是由于该地区人群中存在高抗甲肝病毒抗体率， 因此并不常发生甲肝的暴发流行[9]。 在发达国家， 包括10 y前的美国， 甲肝存在高地方性模式， 即在某些地区和种族中甲肝的发病率较高[10～12]。
历史上甲肝发病存在周期性质。 在气候温和的发达国家， 每10 ～ 15 y出现1次发病高峰。 在美国， 第1个甲肝疫苗获得许可应用的前、 后10 y内，甲肝感染率发生了戏剧性的下降。 这一现象使得这种流行模式出现了极大的降幅[5, 13]。 在疫苗开始使用之前的年代， 年幼儿童、 美国印地安人 / 阿拉斯加土著人及西班牙裔的甲肝感染率最高， 但是这些差异在2006年消失了[5]。 甲肝免疫接种计划的成功使得过去10 y中甲肝发病率在年龄、 人种、 种族和地区间的差异实际上已消失了[5, 14]。传播模式
人类、 类人猿和某些种类的猴子可感染甲肝病毒。 人类感染甲肝病毒主要是通过粪－口途径进行人－人传播。 极少数甲肝病例是通过输注了供者处于甲肝病毒的病毒血症时的血液或血制品而感染[15, 16]。自2002年起， 血浆制品制造业应用核酸扩增试验如聚合酶链反应 (PCR) 来筛查血浆源[17]。
甲肝病毒主要通过密切接触进行传播， 偶然接触很少会发生传染。 家庭内的甲肝传播较为常见：常由无症状的幼小儿童感染者进入家庭而传播给家庭成员， 年长者更多成为甲肝感染者[12]。 接触患者的粪便和随后的个人接触是引起儿童护理中心甲肝暴发的重要传播途径， 引起儿童看护中心工作人员和儿童家庭成员被感染[18, 19]。 污染的食品可引起食物源性甲肝传播； 食物在制备过程中被有甲肝感染的食物处理人员污染 (主要是处理后不需烹调的食物，例如色拉和三明治)， 或在种植或加工过程中 (如产品)被污染。 然而这种传播模式在美国报道的甲肝病例中所占比例相对较小[20]。 在发达国家， 由于卫生系统完善， 因此水源性传播较为少见。 约有一半的散发、 社区获得性甲肝感染的感染源不详[12, 13, 21]。
甲肝病毒感染者的粪便在黄疸出现前的14 ～ 21 d至黄疸出现后8 d的传染性最强[22]。 据报道， 甲肝急性发病3 mo后应用PCR法仍能从粪便中检测到甲肝病毒RNA[23]， 儿童至发病后长达10 wk的时间仍可排出病毒[24]。 虽然甲肝病毒不存在慢性排毒情况， 但仍有10% ～ 15%的患者可发生复发， 可能与粪便中的反复排毒有关[25, 26]。 在黄疸和肝酶上升期内， 患者的血清内可检测出甲肝病毒， 这与可能的血源性传播相一致[15]。
对于旅行者而言， 甲肝是最重要的可被疫苗预防的疾病。 未接种甲肝疫苗的旅行者前往甲肝流行区旅游后， 在所滞留的时间内， 罹患甲肝的风险为4 ～ 30例 / 100 000滞留月[27]。 2003年， 15岁以下罹患甲肝的儿童有25%以上源于国际旅行。 尽管患儿的家长和医师常常未能意识到是国际旅行引起的甲肝， 但是在美国， 儿童前往甲肝流行居住地走访家庭成员归来， 可能是其感染甲肝的常见原因[28]。儿童看护中心的儿童接触了前往父母出生地旅行的甲肝病毒感染儿童后， 可引起甲肝病毒在看护中心内的传播。
疾病的临床表现
甲肝病毒是一种RNA病毒， 属小核糖核酸病毒家族。 甲肝病毒感染肝脏， 可发生黄疸或不发生黄疸。 发生黄疸 (临床型) 的可能性与患者感染甲肝病毒的年龄成负相关。 在年龄 ＜6岁感染甲肝的儿童中有90%以上无症状。 相反， 有2 / 3以上的大年龄儿童和成人感染甲肝后将发展为黄疸型甲肝[29]。 这些统计数据解释了为什么甲肝在儿童看护中心的暴发常常是由于成人接触者出现黄疸时才被首次发现的[30]。甲肝病毒耐酸， 因此可以通过胃下达小肠下段。 经过平均28 d的潜伏期 (范围： 15 ～ 50 d)[31]后， 感染者往往出现非特异性的症状。 最先引发求医的症状之一是深色尿， 之前的1 ～ 7 d通常有轻微的前驱症状， 可包括厌食、 乏力、 发热、 恶心和呕吐[32, 33]。 在胆红素尿出现的数日内， 可出现陶土色粪便， 巩膜、 皮肤和黏膜黄染。 体格检查可发现肝脏肿大。 粪便颜色可在2 ～ 3 wk内恢复正常， 常提示疾病恢复。 皮肤瘙痒不常发生。 病程长短不一， 但多数患者在3 ～ 4 wk内可显著好转， 包括肝细胞酶恢复正常。 在美国妇女中， 怀孕不是发生严重甲肝病毒感染的危险因素。 虽然甲肝病毒较少会传给胎儿， 但仍有报道指出， 有2例孕妇在孕前期感染甲肝后， 其婴儿发生了胎粪性腹膜炎[34, 35]。 孕后期感染甲肝的孕妇传染给婴儿的风险似乎较低[36]。 经这种途径受到感染的婴儿多无症状， 但是有报道指出医务人员在接触这种婴儿后，可引起医院内员工的暴发感染[37]。
甲肝的病理影响可局限于肝脏。 由于甲肝病毒在肝细胞内复制， 因此病毒从被感染的肝细胞内释放入肝窦状隙和细胆管， 然后进入小肠并经粪便排出。 在出现黄疸或血清肝细胞酶升高前2 wk内的传染性最强[38]。 受感染后， 很快出现病毒血症， 并在肝细胞酶升高期间持续病毒血症， 但血液中的病毒浓度要远低于粪便中的病毒浓度[39]。
并 发 症
约有10% ～ 15%的甲肝患者可发生疾病复发，并持续6 mo以上， 其中约20%可多次复发[25, 40]。在某些患者的复发期粪便中可检测出甲肝病毒[25, 26]。即使有疾病复发， 患者总的预后仍然极好[26, 41]。 迁延性黄疸患者的临床、 实验室和病理发现与胆汁淤积性肝炎有关， 短程使用短效皮质类固醇激素可减轻症状并可加速疾病的恢复[42]。感染甲肝极少会危及生命。 美国在甲肝免疫接种取得成功之前， 每年约有100例甲肝病毒感染者死亡。 报道的甲肝病毒感染病死率为0.01% ～ 2%。暴发性甲肝病毒感染多表现为黄疸进行性加重、 肝功能恶化、 凝血功能异常和发生脑病。 50岁以上的人群[43]和罹患慢性肝病者容易发生暴发型甲肝，慢性肝病包括慢性乙肝和丙肝感染[44～46]。 值得注意的是， 虽然与存在这些其他危险因素的成人相比，儿童较少发生严重和甚至致命的甲肝病毒感染， 但是仍有发生的可能[47, 48]。 在暴发型甲肝病毒感染者中， 约30% ～ 60%可自行恢复， 且幸存者的肝功能可完全恢复。 暴发型甲肝的预后受年龄、 凝血因子水平、 昏迷期以及是否有肾脏疾病等因素的影响。
疫 苗
描述
在美国获得许可的甲肝疫苗是灭活的、 全细胞病毒疫苗， 由甲肝病毒生长于人双倍体纤维原细胞后获得。 目前有两种单抗原疫苗Vaqta[49]和Havrix[50]， 以及一种联合甲肝 / 乙肝疫苗Twinrix(Glaxo SmithKline)。 甲肝病毒一旦细胞培养适应后， 其毒力就会被削弱， 然后用甲醛灭活该纯化病毒并吸附于氢氧化铝[51]。 Havrix和Twinrix含防腐剂 (二苯氧基乙醇)， 但是Vaqta不含防腐剂。 所有的甲肝疫苗混合剂型均为肌内注射剂。 在美国获得许可的甲肝疫苗均不含消毒液原料。
Havrix的疫苗活性是指用酶联免疫吸附试验检测的一个标准， 并以酶联免疫吸附试验单位 (ELU) 表达活性的高低。 Vaqta的抗原含量以甲肝抗原的单位(U) 来表示。 Havrix的儿童 / 青少年 (12月龄 ～ 18岁) 接种剂量为0.5 mL， 含甲肝抗原约720 ELU； 成人则为1 mL， 含甲肝抗原约1 440 ELU。 Vaqta也有两种剂型， 一种用于12月龄 ～ 18岁， 另一种用于19岁及以上者。 Twinrix含有合并的甲肝抗原(720 ELU)和乙肝抗原 (20 mg)， 并采用0、 1、 6 mo方案的3剂系列方案接种。 在美国， Twinrix是唯一获准可对 ≥18岁人群进行接种的疫苗。 完成3剂Twinrix接种后， 甲肝和乙肝的免疫原性与按标准分别接受单种抗原疫苗接种后的免疫原性相当[52]。免疫原性
接种首剂甲肝疫苗1 mo内， 有97%的儿童和青少年以及95%的成人可出现保护性浓度的抗体，接种第2剂后则100%可抵抗甲肝病毒的感染[53]。 尽管资料有限， 但仍表明慢性肝病患者、 免疫抑制者、 移植受者及年长者的疫苗免疫原性较低。 由于健康儿童的血清转化率较高以及标准的检测方法灵敏度欠佳， 因此不推荐在接种后进行抗体检测。
目前关于甲肝疫苗与其他儿童时期常规使用的疫苗联合接种的免疫反应资料有限。 然而有文献报道， 甲肝疫苗与无细胞百日咳－白喉－破伤风(DtaP)、 脊髓灰质炎 (口服灭活疫苗)、 b型流感嗜血杆菌 (Hib)、 乙肝或麻疹－风疹－腮腺炎 (MMR)疫苗同时接种后， 并不影响免疫原性和致反应力[54]。虽然目前尚无甲肝疫苗与肺炎球菌共价疫苗［Prevnar (Wyeth Pharmaceuticals， Madison， NJ)］同时接种的资料， 但是并无理由假设这两种疫苗之间会有相互作用。
虽然含有甲肝抗原的疫苗可有效刺激抗体的产生， 但是产生的抗体浓度要比自然感染低10 ～ 100倍[55]。 此外， 目前市场上供应的检测方法的灵敏度不足以检测出疫苗产生的抗甲肝病毒抗体[56]。 因此， 接种甲肝疫苗的人群可能已受到保护而免于被感染， 但是标准的检测方法却显示为抗体阴性。有效性和效果
有两项大型试验评价了甲肝疫苗对儿童的有效性。 在泰国的一项试验中， 38 000例1 ～ 16岁的儿童被纳入研究并接受了随机分组， 分别接种甲肝疫苗 (Havrix 360 ELU / 剂) 或乙肝疫苗， 均为2剂并间隔1 mo[57]。 接种21 d后检测甲肝抗体以评价其有效性。 免疫接种1 mo内有97%的儿童产生保护性滴度的抗体， 免疫接种后观察1 y， 计算得到有效性为94% (95% CI为79% ～ 99%)[57]。 另一项试验是在美国纽约州北部地区1 037例2 ～ 16岁儿童中进行的， 该地区的甲肝传播率在历史上一直较高[58]。 给予研究对象接种1剂Vaqta， 在观察期间计算得到疫苗的有效性为100% (95% CI的下限为87%)[58]。 尽管需对疫苗的有效性进行长期测量， 但数学模型预示在完成了推荐的2剂疫苗接种后， 其保护性浓度抗体可维持25 y以上[59]。
甲肝疫苗获得许可后的效果与报道的有效性相近。 1996－2000年， 将甲肝疫苗免费提供给美国加利福尼亚州Butte县的儿童[60]， 在符合条件的45 000例儿童中， 约有30 000例 (66%) 接受了1剂甲肝疫苗的接种， 17 600例接受了2剂甲肝疫苗的接种。 在为期5 y的监测中， 该地区的肝炎总发病率下降了94%， 疫苗的效果为98%[60]。 同样， 西班牙加泰罗尼亚 (Catalonia) 11 ～ 14岁的儿童甲肝病例在实行常规甲肝免疫接种前的发病率为10.3例 / 100 000人，而在实施了甲肝疫苗免疫接种后发病率降至1.8例 /100 000人， 有效率为97%[61]。安全性
已证明甲肝疫苗非常安全。 甲肝疫苗Havrix和Vaqta在获得认证前的临床试验中， 不良事件的发生率均较低， 且较轻微， 持续时间 ＜1 d[57]。 最常见的不良事件是注射部位的疼痛、 红肿， 发生率为10% ～ 15%。 未发生Havrix和Vaqta相关的严重不良事件。 在泰国， 在一项38 000多名儿童以Havrix作为有效性检测的试验中， 无严重不良事件的报道[57]。 自1995年甲肝疫苗获准使用以来， 已经接种了数百万剂， 没有发生与任何一种甲肝疫苗有关的重大不良事件 (Beth Bell， MD， CDC， 2006年的个人资料)。 在美国加利福尼亚州北部的保健组织人群中对Vaqta进行了上市后的研究。 在为期18 mo的研究中， 对患者在急诊和门诊中接受甲肝疫苗接种后1 mo进行观察， 共注射49 000剂甲肝疫苗 (15 000剂用于 ＜18岁的儿童)， 无严重不良事件记录[62]。唯一与甲肝疫苗相关的、 较常见的不良事件是接受疫苗接种的成人发生轻微腹泻。 据疫苗不良事件报告系统 (VAERS) 报告， 共有871例不良事件与甲肝疫苗接种有短暂关系。 然而在该报告中， 只有发热、 注射局部反应和变态反应似乎与疫苗有关。 在VAERS报告中， Vaqta和Havrix的不良事件类型和数量相似。
成本－效益
我们评价了美国全国常规甲肝疫苗免疫接种的成本－效益。 与儿童期未接受甲肝疫苗接种相比， 对1岁儿童进行常规的免疫接种可减少183 806例次的感染， 每一个队列可减少32例死亡病例[63]。 估计成本－效益率为获益173 000美圆 / 生命年 ， 获益24 000美圆 / 质量调整生命年 (QALY)。 考虑到队列外的群体免疫， 在1岁时接种疫苗产生的社会成本(societal cost) 为获益1 000美圆 / QALY。 另一项对家庭接触后减少继发病例发生的经济效益的评估也得出了相似的结果[64]。 与其他疫苗的成本－效益相比， 普遍接种甲肝疫苗计划的成本与青少年接种无细胞百日咳疫苗计划相当， 就QALY而言， 约为脑膜炎球菌疫苗成本的10%。疫苗注射和储藏
注射前需振摇疫苗制剂， 待疫苗完全混合后应为轻度不透明的白色悬浮液。 在肌内注射该疫苗时， 注射针的长度应取决于患者的年龄和身材大小(见表1.5： 红皮书[65]各年龄肌内注射部位和注射针长)。 儿童甲肝疫苗为2剂疫苗接种系列， 首剂Vaqta或Havrix在12月龄时接种， 第2剂Havrix应在第1剂后6 ～ 12 mo内接种， 而Vaqta则可在第1剂后6 ～ 18 mo内接种。 Twinrixis为0、 1、 6 mo的3剂疫苗接种系列。 如果含甲肝疫苗的免疫接种时间表中断的话， 只需继续完成所需接种的疫苗， 而无需重新开始[66]。
甲肝疫苗需在2 ～ 8 ℃ (36 ～ 46 ℉) 条件下储藏和运输。 然而， 即使在37 ℃ (98 ℉) 条件下储藏1 wk以上时， Vaqta或Havrix的免疫原性和致反应力也不会受到影响[67]。 疫苗不应冷冻， 否则会破坏疫苗的效价。
推 荐
将甲肝疫苗作为预防甲肝的新增免疫措施， 具体推荐意见如下。
儿童
1. 所有居住在美国的儿童在1岁时 (例如12 ～ 23月 龄) 均应接受2剂甲肝疫苗的接种方案。 应将甲 肝疫苗的免疫接种整合入儿童常规免疫接种计划 之中， 并完全按照批准的时间表 (表1) 接种 Havrix或Vaqta甲肝疫苗。 虽然有资料显示可以 互换疫苗， 因此在进行2剂疫苗接种时可采用任 何一种疫苗制剂[68]， 但是在完成2剂疫苗接种时 使用同一种疫苗效果会更好。
2. 在已对2 ～ 18岁儿童实施甲肝疫苗免疫接种计划 的州、 县和社区， 应鼓励继续实行该项免疫计 划， 并扩展至12 ～ 23月龄的儿童。 在这些地 区， 新努力应针对学龄前儿童， 应增加常规免 疫接种， 而不只是一种补充或替代， 并扩展免 疫人群的范围。
3. 未实行甲肝疫苗免疫接种计划的地区， 应对2 ～ 18岁的未免疫儿童追加免疫接种。 如果在该地 区的儿童或青少年中正发生甲肝的暴发流行或发 病率有所升高， 则更应推行这项免疫接种计划。
4. 免疫抑制状态并非是甲肝灭活疫苗接种的禁忌 证。 由于该疫苗是灭活病毒， 因此不会增加免 疫接种的危险， 原发性或继发性免疫缺陷人群 接种后的安全风险并未增加。
5. 对甲肝疫苗成分如氢氧化铝和二苯氧基乙醇过敏 者， 不应接种该疫苗。甲肝病毒感染高危人群
1. 既往未接受过甲肝疫苗免疫接种的儿童， 如果 拟去居住或旅行的地区是甲肝的中或高流行地 区， 则需在出发前接种甲肝疫苗。 建议在旅行 前应接受甲肝疫苗免疫接种的地区可以查询www. cdc.gov/travel/vaccinat.htm网址。 在接种首剂 甲肝疫苗后4 wk即可产生可靠的保护， 最快可 在2 wk内提供保护。
2. 青少年和成年男性同性恋者均应进行甲肝疫苗的 免疫接种， 在实施免疫接种前无需对青少年和 年轻人进行血清学检测。
3. 推荐对使用注射或非注射性违禁药物者进行免疫 接种。 同样， 无需对青少年和年轻人进行血清 学检测。
4. 虽然在采取了改变凝血因子制剂制备过程以及加 强供者筛查的措施后， 已大大降低了接受凝血 因子输注者感染甲肝的风险， 但仍然推荐对易 感者在输注凝血因子前进行甲肝疫苗的免疫接种。
5. 应当对在甲肝病毒实验室中工作的易感人群进行 甲肝疫苗的免疫接种。
报告不良事件
可根据VAERS以及由其他监测系统提供的资料来继续评价甲肝疫苗的安全性。 如有任何疑与甲肝免疫相关的不良事件， 均应向VAERS报告。 有关如何报告不良事件的资料可查询www.fda.gov/cber/vaers/vaers.htm网址。 拨打电话800-822-7967， 也可获得VAERS的表格。
未来的需求和研究
正在进行的疾病监测
目前， 美国的甲肝发病率已创历史最低[5]。发病率的降低与现在实行抗甲肝免疫接种计划有关。虽然实行免疫接种似乎是引起发病率下降的主要原因， 然而以往曾是甲肝病毒流行病学特征的其他一些因素诸如疾病循环或卫生条件的改善也与甲肝的发病率降低有关。 了解甲肝疫苗接种覆盖率的详细信息， 对于全面评价甲肝疫苗免疫接种对降低发病率的影响而言十分重要。 然而不幸的是， 目前可以获得的资料较为有限， 因此对成年人的接种覆盖率仍缺乏系统性的评价。
虽然第3次全国健康和营养调查 (Third National Health and Nutrition Examination Survey)[69]中的相关资料对于了解甲肝来说很有帮助， 但这些资料却都集中在感染的发病率方面。 随着疫苗接种的推广，我们应当全程研究疾病的暴发， 鼓励州和当地的卫生部门向国家申报疾病监督系统 (National Notifiable Diseases Surveillance System) 上报病例， 从而获取甲肝发病率的前瞻性资料。 只有获得这些资料， 我们才能确定群体免疫接种计划的总体影响并提高其应用价值。追加免疫接种计划的潜在必要性
在普遍的免疫接种计划中， 常常会包括追加免疫接种计划。 然而， 美国、 以色列以及一些欧洲国家的资料表明， 儿童在接受甲肝疫苗接种后可产生显著的群体免疫效应[6, 7, 70]。 我们应等待进一步的监测结果， 以确定加强免疫是否对老年人和未接种过疫苗的人群存在间接影响。成人加强剂免疫接种的观察
由于在典型情况下， 在年龄 ＜6岁的感染甲肝的儿童中有90%为无症状， 然而青少年和成人的甲肝感染者却大多有症状并可持续数周。 因此为了获得有效的甲肝免疫接种计划， 疫苗必须具有长期的保护作用， 否则， 若在儿童后期接触甲肝病毒，将可能发生有症状性的甲肝， 而不是无症状性感染。 甲肝疫苗投入市场仅仅10 y， 因此有关抗体持续性的资料主要来源于对疫苗免疫原性和有效性所做的试验。 然而， 现有资料已发现， 免疫接种后的保护性抗体可维持10 y以上[71]。 此外， 经数学模型推算， 免疫接种后保护性抗体可维持25 y以上[59]。最后， 有研究提示， 即使抗体水平低至现有抗体检测手段已无法测出的水平， 却仍然具有保护性[71]。因此， 虽然一般的观点认为经全程接种的健康人群无需接受复种， 但仍需对该项推荐意见进行观察，并随着时间的推移， 决定是否需对其进行修改。疫苗联合接种的免疫原性评价
有关甲肝疫苗与其他儿童期推荐的系列疫苗同时接种不会影响其免疫原性的资料较为有限[54]。 甲肝疫苗联合其他疫苗接种后的免疫原性， 尤其是与水痘和肺炎球菌疫苗联合接种后的免疫原性， 需要通过研究来进行评价。 然而， 我们的设想是甲肝疫苗与其他儿童期推荐的疫苗联合接种后不会影响其免疫原性， 不过除非有资料显示甲肝疫苗与其他的儿童期推荐疫苗联合接种后会影响其免疫原性。疫苗接受度的评估
甲肝疫苗接种计划的成功取决于医师和卫生保健人员在推行免疫计划方面的积极性。 此外， 家庭对于将“另一种疫苗”加入密集的免疫接种程序表中所持的态度， 对实行该项免疫接种计划来说也是至关重要的。 在2003年的一项调查中， 在被推荐进行甲肝疫苗免疫接种的美国11个州的适龄儿童中， 仅有51%至少接种了1剂甲肝疫苗[72]； 在未推荐进行甲肝疫苗接种的州中， 仅有1%的儿童接种了1剂疫苗。 尽管“实施疫苗接种”州的疫苗接受度一般， 但甲肝发病率也出现了显著的下降。 由此提示甲肝疫苗高度有效， 且安全性极好， 因此鼓励我们应继续推广该项疫苗的接种计划。
(葛艳玲 译 朱启镕 校)
参 考 文 献
1 Armstrong GL, et al. Pediatrics 2002;109:839-845
2 Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1996;45(RR-15):1-30
3 American Academy of Pediatrics, et al. Pediatrics 1996;98:1207-1215
4 Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1999;48(RR-12):1-37
5 Wasley A, et al. JAMA 2005;294:194-201
6 Samandari T, et al. Vaccine 2004;22:4342-4350
7 Dagan R, et al. JAMA 2005;294:202-210
8 Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-7):1-23
9 Shapiro CN, et al. J Hepatol 1993;18(Suppl 2):S11-S14
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12 Shapiro CN, et al. Vaccine 1992;10(Suppl 1):S59-S62
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【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(1):189-199】
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